Einfluss von Hyperosid und Hyperforin auf die Regulation und laterale Mobilität von beta1-adrenergen Rezeptoren an lebenden C6-Glioblastomzellen: Ein postsynaptischer Ansatz zum Wirkmechanismus von Johanniskraut

• Published in: Zeitschrift für Phytotherapie
• Main Authors: Häberlein, H, Prenner, L, Zeller, K
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 22.02.2008
• ISSN: 0722-348X; 1438-9584
• DOI: 10.1055/s-2008-1047816

Erhöhte ACTH- und Cortisol-Blutspiegel depressiver Patienten können mit einer Überaktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) einhergehen. Die Hyperaktivität der HHN-Achse kann mittels Antidepressiva (z.B. Imipramin, Fluoxetin) durch Einflüsse auf die Genexpression der beteiligten Hypothalamus- und Hypophysenhormone oder auf Prozesse der Rezeptorregulierung (z.B. Downregulation der postsynaptischen β-adrenergen Rezeptorendichte) an den Endorganen korrigiert werden. Eigene Untersuchungen an lebenden C6-Zellen (Glioblastom), die den humanen β1-adrenergen Rezeptor als GFP-Fusionsprotein (β1AR-GFP) stabil exprimieren, lassen nach 6-tägiger Behandlung mit 1µM Hyperforin bzw. 1µM Hyperosid eine endocytotische Abnahme der membranständigen Rezeptordichte erkennen. Für Desipramin wurde dieser Effekt bereits beschrieben und mit einer Hemmung des Rezeptorrecyclings erklärt. Ergänzende Studien zur lateralen Mobilität von membranständigen β1AR-GFP lassen erkennen, dass die Abnahme in der β1-adrenergen Ansprechbarkeit nicht allein durch eine Hemmung des Rezeptorrecyclings erklärt werden kann. Mittels Fluoreszenz-Korrelationsspektroskopie (FCS) findet man in C6-Kontrollzellen für β1AR-GFP zwei unterschiedliche Diffusionskoeffizienten mit D1=0,11 (±0,02) × 10 -8 cm 2 /s und D2=6,98 (±3,96) × 10 -10 cm 2 /s. Die quantitative Analyse ergab im Vorkommen der beiden Rezeptordynamiken einen Quotienten D1/D2 von 1,0. Eine 3-tägige Vorbehandlung der C6-Zellen mit 1µM Hyperforin bzw. 1µM Hyperosid veränderte den Quotienten signifikant nach D1/D2=0,8 bzw. 0,7. Offensichtlich werden unter dem Einfluss der Johanniskrautinhaltsstoffe schnell diffundierende β1AR-GFP in ihrer lateralen Mobilität behindert und dadurch verlangsamt. Von Ligand aktivierten membranständigen Rezeptoren ist bekannt, dass die laterale Mobilität während der Desensitivierung und Downregulation stark eingeschränkt ist, d.h. es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Diffusionsverhalten des Rezeptors und seiner Aktivität. Hyperforin und Hyperosid erniedrigen die β1-adrenerge Ansprechbarkeit von C6-Zellen durch eine endocytotische Abnahme der Rezeptorendichte und vermindern gleichzeitig die laterale Mobilität von β1-adrenergen Rezeptoren, wie sie für deaktivierte Rezeptoren nach erfolgter Stimulation mit anschließender Regulation gefunden wurde. Bemerkenswert ist, dass die an lebenden C6-Zellen beobachteten Effekte für Hyperforin und Hyperosid gefunden wurden, ohne dass die Zellen zuvor einem Einfluss von präsynaptischen Neurotransmittern und den nachgeschalteten regulatorischen Mechanismen unterworfen waren. Die direkte Einflussnahme von Hyperforin und Hyperosid auf die Regulation der postsynaptischen β1-adrenergen Rezeptorendichte und die laterale Rezeptormobilität stellt daher einen neuen Wirkmechanismus für Johanniskraut dar.