Funktionelle Validierung humaner Diabetesgene mittels Transkriptomanalysen von Inseln Diabetes-suszeptibler und Diabetes-resistenter Mausstämme

• Published in: Diabetologie und Stoffwechsel
• Main Authors: Kluth, O, Matzke, D, Kamitz, A, Jähnert, M, Schulze, G, Vogel, H, Joost, HG, Schürmann, A
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 06.05.2014
• ISSN: 1861-9002; 1861-9010
• DOI: 10.1055/s-0034-1374926

Hintergrund/Fragestellung: Die New Zealand Obese (NZO)-Maus ist ein Modell für polygene Adipositas und Typ-2-Diabetes, welche bei Kohlenhydratrestriktion und anschließender Kohlenhydratgabe in wenigen Tagen eine Hyperglykämie mit β-Zelluntergang entwickelt. Die ebenfalls adipöse B6.V- Lep o b / o b (B6-ob/ob)-Maus ist unter diesem Diätregime vor einem Diabetes durch Inselhyperplasie geschützt. Ziel war es, mithilfe von Transkriptomanalysen der Inseln Gene zu identifizieren, die zur β-Zell-Proliferation bzw. Apoptose in beiden Mausmodellen beitragen und diese mit Diabetesgenen aus humanen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zu vergleichen. Methoden: Langerhans-Inseln von NZO- und B6-ob/ob-Mäusen wurden durch ein diätetisches Regime aus 15-wöchiger Kohlenhydratrestriktion und anschließender 2-tägiger Kohlenhydratgabe glucolipotoxischen Bedingungen ausgesetzt und anschließend für eine Transkriptomanalyse mittels einer RNA-Sequenzierung verwendet. Differentiell exprimierte Gene wurden Pathway-Analysen (MetaCore TM ) unterzogen und mit Diabetesgenen aus humanen GWAS verglichen, um eine funktionelle Bewertung zu ermöglichen. Ergebnisse: Die genomweite Transkriptomanalyse ergab eine Anzahl von 2882 differentiell exprimierten Genen in Inseln von NZO und B6-ob/ob-Mäusen, wobei in B6-ob/ob-Inseln eine Aktivierung von Genen des Zellzyklus sowie des Glutathionmetabolismus beobachtet wurde, während in NZO-Inseln eine erhöhte Anreicherung von Transkripten, die die Zelladhesion modulieren, vorlag. Der Vergleich mit 106 humanen Diabetesgenen ergab eine Überlagerung mit 21 Genen, die insbesondere den Zellzyklus regulieren. Schlussfolgerung: Der Vergleich differentiell exprimierter Gene in Inseln zweier adipöser Mausmodelle mit verschiedener Diabetessuszeptibilität und Diabetesgenen aus humanen GWAS erlaubte eine funktionelle Validierung und zeigt die besondere Rolle der β-Zell-Proliferation für die Pathogenese des Typ-2-Diabetes auf.