HCV core beeinflusst die Antigenpräsentation in Leberzellen und führt zu verminderter NK-Zellaktivität

• Published in: Zeitschrift für Gastroenterologie
• Main Authors: Herzer, K, Falk, CS, Encke, J, Eichhorst, S, Seeliger, B, Krammer, PH
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 28.05.2015
• ISSN: 0044-2771; 1439-7803
• DOI: 10.1055/s-0035-1555363

Hintergrund/Einleitung: Das Hepatitis C Virus (HCV) verursacht eine chronische Infektion bei ca. 85% der Infizierten. Es muss daher über effiziente Mechanismen verfügen, die Immunabwehr zu beeinflussen und zu umgehen. Die Mechanismen, die der Evasion der Immunantwort des Wirtsorganismus und der Persistenz durch das Virus zugrunde liegen, sind noch weitgehend ungeklärt. Zielsetzung: Der Einfluss verschiedener HCV-Proteine auf die Antigenpräsentation in Leberzellen und der Einfluss entsprechender Veränderungen auf die Immunabwehr soll studiert werden. Material und Methoden: Verschiedene virale Proteine werden einzeln oder im Zusammenhang des gesamten open reading frame (ORF) über die Transfektion von Expressionsplasmiden in Leberzelllinien exprimiert. Die codierende Sequenz für das HCV core- Protein wird durch adenoviralen Transfer in primäre humane Hepatozyten (PHH) transduziert. Die MHC-Expression wird über FACS-Analyse, die molekularen Mechanismen der Induktion über quantitative PCR und Western Blot untersucht. Der Effekt auf NK-Zellen wird über Koinkubation und Standard-51Cr-Freisetzungsassays analysiert. Ergebnisse: Wir habe nachgewiesen, dass das HCV core Protein die Antigenpräsntation beeinflusst und die MHC klasse I Expression auf Leberzellen erhöht. Die verstärkte MHC klasse I Expression führt zu einer signifikanten Verminderung der Aktivität von NK-Zellen, und damit ihres Potentials, Leber-Targetzellen zu lysieren. Durch die Blockade von MHC-I mit einem spezifischen Antikörper ist die zytotoxische Aktivität der NK-Zellen wieder herzustellen. Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus erfordert funktionales p53 und die p53-abhängige Induktion von TAP1. Weder MHC I noch TAP1 zeigt Induzierbarkeit in p53-defizienten Zellen, wobei der Effekt durch Rekonstitution der Zellen mit p53 wieder hergestellt werden kann. Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse stellen einen Mechanismus dar, über den ein HCV-Protein die MHC I-Präsentation beeinflussen kann und in der Folge die Aktivität von NK-Zellen. Dies könnte eine virale Strategie in der frühen Phase der HCV-Infektion repräsentieren, über welche das Virus der unspezifischen Immunerkennung entkommt. Die Konsequenzen sind Chronifizierung der Infektion und Leberzirrhose, sowie hepatozelluläres Karzinom.