RIG-I-basierte Immuntherapie des Hepatozellulären Karzinoms

• Published in: Zeitschrift für Gastroenterologie
• Main Authors: Böhmer, D, Posselt, L, Lazic, I, König, L, Endres, S, Duewell, P, Mayr, D, De Toni, E, Rothenfusser, S, Schnurr, M
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 18.08.2015
• ISSN: 0044-2771; 1439-7803
• DOI: 10.1055/s-0035-1559022

Einleitung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine aggressive Krebserkrankung und große therapeutische Herausforderung. Retinoic acid-inducible Gene I (RIG-I) ist ein Immunrezeptor für virale 5'-Triphosphat-RNA (ppp-RNA), dessen Aktivierung zu einer Typ I Interferon (IFN)-vermittelten Immunantwort führt, die auch für Immunantworten gegen Tumore von zentraler Bedeutung ist. Zusätzlich induziert RIG-I intrinsische Apoptose präferenziell in Tumorzellen, wodurch RIG-I Liganden interessante Therapeutika für die Tumortherapie darstellen. Material und Methoden: RIG-I Expression humaner HCC wurde immunhistochemisch anhand von tissue microarrays mit 180 Tumorproben evaluiert. ppp-RNA wurde durch in vitro Transkription mittels T7 Polymerase hergestellt. Der RIG-I Signalweg wurde in murinen und humanen HCC-Zelllinien in vitro überprüft. Therapieeffekte von ppp-RNA wurden in vivo im orthotopen Hepa1 – 6 Mausmodell evaluiert. Eine Woche nach Tumorinduktion wurden Mäuse mit Polyethylenimin (PEI)-komplexierter ppp-RNA behandelt. Analysiert wurden Tumorzelltod mittels TUNEL-Färbung, Tumor-infiltrierende Immunzellen (FACS), Zytokinmilieu im Tumor und Überleben. Ergebnisse: Humane HCC exprimieren zu 100% RIG-I. Transfektion mit ppp-RNA führt zur Induktion von IFN-β, IFN- response Genen und Apoptose in humanen und murinen HCC-Zelllinien in vitro . Die Behandlung von HCC-tragenden Mäusen mit ppp-RNA resultiert in einer signifikanten Reduktion der Tumorgröße, ausgeprägtem Tumorzelltod, Aktivierung von Immuneffektor-Zellpopulationen und einem signifikant längeren Überleben. Schlussfolgerung: RIG-I konnte als therapeutische Zielstruktur für das HCC identifiziert werden. RIG-I Aktivierung führt zu einer IFN-vermittelten Immunantwort und massivem Tumorzelltod in vitro und in vivo . Sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem spielen beim antitumoralen Effekt zentrale Rollen. Unsere Ergebnisse bilden die Grundlage für weitere präklinsiche Untersuchungen zur RIG-I-basierten Immuntherapie des HCC. Karzinome der Leber – neue morphologisch-molekulare Klassifikation und ihre Bedeutung für die Klinik Samstag, 18.09.2015/08:30 – 09:30/Saal Werner Creutzfeldt