Wirkung von Histon-Deacetylase-Inhibitoren auf CD4-T-Zellen in chronischen intestinalen Entzündungen

• Published in: Zeitschrift für Gastroenterologie
• Main Authors: Glauben, R, Sonnenberg, E, Batra, A, Stroh, T, Fedke, I, Mascagni, P, Zeitz, M, Siegmund, B
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 17.09.2008
• ISSN: 0044-2771; 1439-7803
• DOI: 10.1055/s-0028-1089351

Hintergrund: Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren sind bekannt für eine anti-proliferative bzw. pro-apoptotische Wirkung sowohl in vitro , als auch in vivo in verschiedenen Tumormodellen. Unserer Gruppe konnte zusätzlich eine anti-inflammatorische Wirkung der HDAC-Inhibitoren sowohl in vitro als auch in verschiedenen Modellen experimenteller Kolitis nachweisen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die zellulären und molekularen Grundlagen dieses Effektes anhand muriner Lymphozyten zu bestimmen. Methodik: Als HDAC-Inhibitor wurde ITF2357 eingesetzt. Neben direkt isolierten Lamina-Propria-Lymphozyten (LPL) wurden verschiedenen T-Helfer-(Th) Zell-Populationen benutzt. Hierfür wurden naiven CD4 + Zellen Antigen-spezifisch stimuliert und zu Th1, Th2, Th17 und FoxP3 + Th-Zellen differenziert. Der spezifische Knock-Down der HDAC fand mittels RNA-Interferenz statt. Ergebnisse: LPL aus ITF2357 behandelten Mäusen produzierten nach Stimulation dosisabhängig weniger pro-inflammatorische Zytokine als Zellen aus Kontrolltieren. Dieser Effekt korrelierte mit erhöhter Histon-3-Azetylierung. Zur genaueren Analyse dieses Effektes wurden unterschiedliche Th-Zell-Populationen in Gegenwart von ITF2357 in vitro generiert. Die Polarisierung von Th1- und Th2-Zellen wurde nicht beeinflusst, die Polarisierung zu Th17-Zellen jedoch deutlich gehemmt, die Differenzierung zu FoxP3 + Zellen signifikant gefördert. Mittels Real-Time-PCR wurde das Expressionsmuster der induzierbaren Klasse II-HDAC auf naiven Th-Zellen gegenüber Th1-, Th2-, Th17- und FoxP3 + Th-Zellen analysiert. HDAC 7 und 9 zeigten hier die stärkste Regulation in Folge der Differenzierung. Mittels spezifischen Knock-Downs dieser HDAC in CD4 + Zellen konnte ein anti-inflammatorischer Effekt, vergleichbar zu den HDAC-Inhibitoren, nachgewiesen werden. Dies weist den HDAC 7 und 9 erneut eine wichtige Rolle in Th-Zell-Differenzierung und Aktivierung zu. Zusammenfassung: Es kann nun die Funktion einzelner HDAC in verschiedenen Zelltypen exakt analysiert werden. Dies stellt einen entscheidenden Schritt auf dem Weg zum Verständnis der anti-inflammatorischen Wirkung der HDAC-Inhibitoren und somit der möglichen therapeutischen Anwendungen dieser Wirkstoffe dar.