Stress beschleunigt die Progression des Pankreaskarzinoms

• Published in: Zeitschrift für Gastroenterologie
• Main Authors: Renz, B, Macchini, M, Westphalen, C, Hayakawa, Y, Worthley, D, Werner, J, Kleespies, A, Iuga, A, Olive, K, Wang, T
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 18.08.2015
• ISSN: 0044-2771; 1439-7803
• DOI: 10.1055/s-0035-1559510

Einleitung: Es konnte gezeigt werden, dass eine chronische Aktvierung von sympath. Neuronen zu erhöhten Noradrenalin (Nor)-Spiegeln im PDAC führt. Dieser Prozess wird assoziiert mit prolif. Signalen, die durch b-adrenerge Signalwege vermittelt werden. Hier wurden diese Effekte in genetisch veränderten Mausmodellen des PDAC (PDx1-Cre/KRasG12D (KC)) und PDx1-Cre/KRasG12D/p53R172 H (KPC)) untersucht. Material und Methoden: Adrenege Signalwege wurden in KC oder KPC- Mäusen und Pankreas Organoiden induziert oder inhibiert durch verschiedene Substanzen. Expression von adrenergen Rezeptoren wurde mittels qPCR, WB und IHC untersucht. Adrenerge Stimulation wurde in vivo durch „restraint stress“ induziert. Pankreas Spheren und PDAC Zellen wurden mit Hinterwuzelganglien (DRG) co-kultiviert um die Interaktionen zwischen Neuronen und Krebszellen untersuchen zu können. Neben der chirurg. Denervation des Pankreas, wurden KPC-Mäuse mit dem b2-selek. Blocker ICI 118, 551 behandelt. Ergebnisse: Adrenerge Rezeptoren wurden während der Karzinogenese hochreguliert. Des Weiteren führte die Stimulation von PDAC Zellen mit Katecholaminen (K) zu einer Sekretion von NGF. Es konnte gezeigt werden, dass Pankreaszellen mit einer KRas Mutation, die mit K behandelt wurden mehr Spheren bildeten und wenn co-kultiviert mit DRGs führte dies zu einem vermehrten Auswachsen von Neuriten. Dies konnte durch die Vorbehandlung mit unselek. b-Blockern oder selek. b2-Blockern verhindert werden. In KC-Mäusen führte chronischer Stress zu einer Beschleunigung der Tumorentwicklung. Eine sympathische Denervation in KPC-Mäusen mit Tumoren brachte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens. Durch die Behandlung mit ICI 118, 551 konnte das Überleben im Vergleich zur Kontrollgruppe aber verdoppelt werden. Schlussfolgerung: Vermehrter Stress und erhöhte K-spiegel fördern die Karzinogenese des PDAC und führen zu einem vermehrten Auswachsen von Neuriten in das Pankreas. Dadurch wird eine Vorwärtsschleife unterhalten, die zur lokalen Akkumulation von Nor und schließlich zu beschleunigtem Tumorwachstum führt. Patienten mit PDAC gelten als psychisch besonders belastet. Die Befunde legen daher die Initiation prospektiver Studien nahe, um Einflüsse des kat. Systems auf die Biologie und den Verlauf des PDAC zu überprüfen.