Die beiden neuen Histondeacetylasehemmer NVP-LAQ824 und NVP-LBH589 sind wirksam in der Therapie von Gallenwegskarzinomen und potenzieren den Effekt von Gemcitabin

• Published in: Zeitschrift für Gastroenterologie
• Main Authors: Wiedmann, M, Blüthner, T, Niederhagen, M, Witzigmann, H, Serr, F, Wittekind, C, Mössner, J, Caca, K
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 19.09.2006
• ISSN: 0044-2771; 1439-7803
• DOI: 10.1055/s-2006-950939

Einleitung: Für Chromatin verändernde Substanzen wie die Histondeacetylasehemmer konnte gezeigt werden, dass sie die Genexpression in Tumorzellen modulieren und das Tumorzellwachstum sowie die Angiogenese hemmen können. NVP-LAQ824 und NVP-LBH589 stellen zwei neue Substanzen dar, die zur Gruppe der Hydroxaminsäuren gehören. Bisher ist nichts bekannt über ihre Wirksamkeit in der Behandlung von Gallenwegskarzinomen. Methoden: Die Hemmung des Zellwachstums wurde in vitro mittels MTT-Assay bei insgesamt 7 humanen Gallenwegskarzinomzelllinien untersucht. Zusätzlich wurde der antitumorale Effekt von NVP-LBH589 in einem chimären Mausmodell getestet. Der antitumorale Wirkmechanismus wurde analysiert mittels WesternBlot für p21WAF-1, acH3Lys9 und acH4, einer Zellzyklusanalyse, PARP-Assay, TUNEL-Assay und Immunhistochemie für MIB-1. Ergebnisse: Die in vitro Behandlung mit beiden Substanzen führte zu einer deutlichen Hemmung des Tumorzellwachstums bei allen Zelllinien (die mittlere IC50 nach 3d war 0,08µmol/l bzw. 0,04µmol/l) und war assoziiert mit einer Hyperacetylierung der nukleosomalen Histone H3 und H4, einer vermehrten Expression von p21WAF-1, einem Zellzyklusarrest am G2/M-Kontrollpunkt und einer Induktion von Apoptose (PARP-Spaltung). Nach 28d reduzierte NVP-LBH589 in vivo die Tumormasse um 66% (Gallengangskarzinom) bzw. 87% (Gallenblasenkarzinom) im Vergleich zur Plazebobehandlung. Zusätzlich potenzierte es die Wirkung einer Therapie mit Gemcitabin. Die weitere Analyse der Maustumoren ergab eine vermehrte Apoptoserate (TUNEL) und eine verminderte Zellproliferation (MIB-1). Schlussfolgerungen: Unsere in vitro Ergebnisse zeigen eine Wirksamkeit von NVP-LBH589 > NVP-LAQ824 in der Behandlung von Gallenwegskarzinomen. Zusätzlich konnte für NVP-LBH589 eine signifikante in vivo Effektivität demonstriert werden, sowie eine Potenzierung der Wirkung von Gemcitabin. Deshalb sollten im Rahmen von klinischen Studien weitere Untersuchungen dieser Substanz in der Therapie von Gallenwegskarzinomen erfolgen.