Der Hypoxie-induzierbare-Faktor 2α in der Chemotherapieresistenz von Adenokarzinomzellen der Lunge

• Published in: Pneumologie
• Main Authors: Eul, B, Kamlah, F, Kwapiszewska, G, Dold, T, Dahlem, G, Marsh, L, Seeger, W, Grimminger, F, Hänze, J, Rose, F
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 27.03.2007
• ISSN: 0934-8387; 1438-8790
• DOI: 10.1055/s-2007-973098

Hypoxie in soliden Lungentumoren ist assoziiert mit verstärkter Progression, Metastasierung und der Entwicklung von Therapieresistenzen. In diesem Zusammenhang sind die Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF-1α und HIF-2α) von besonderer Bedeutung. HIF-1α und HIF-2α können durch die Aktivierung spezifischer Zielgene die Therapieresistenz des Tumors beeinflussen. In dieser Studie an Adenokarzinomzellen der Lunge (NSCLC, A549) untersuchten wir die Rolle von HIF in der zellulären Resistenz gegenüber Cisplatin, Doxorubicin und Gemcitabine. Hypoxie führte zu einem gesteigerten Efflux von Substanzen (drug-efflux-Assay), was zu einer Resistenz gegenüber den verwendeten Chemotherapeutika führte (MTT-Assay). Die Behandlung mit Cisplatin induzierte HIF-2α und supprimierte HIF-1α auf Proteinebene (Western Blot). Die Zeitkinetik ergab, dass diese Induktion eine kurzfristige (6h) Reaktion der Zelle ist. Die Inhibition von HIF-2α (siRNA) steigerte die Sensitivität der Zellen gegenüber Cisplatin. Im Vergleich dazu hatten die anderen Chemotherapeutika einen unterschiedlichen Einfluss auf die Expression von HIF. Doxorubicin induzierte beide HIF Isoformen und die zelluläre Sensitivität konnte durch die Inhibition von HIF-1α und HIF-2α verbessert werden. Die Wirkung von Gemcitabine stellte sich HIF unabhängig dar. Als grundlegenden Mechanismus der Therapieresistenz wurde die gesteigerte Expression von MDR1, MRP1 und LRP als „drug resistance proteins“ unter Hypoxie nachgewiesen (RT-PCR). MDR1, MRP1 und LRP wurden als Zielgene von HIF-2α identifiziert. Abschließend untersuchten wir die Auswirkungen der Inhibition von HIF-1α oder HIF-2α auf die Therapie mit Cisplatin in einem Tumormodell der Maus. Im „growth-delay-Assay“ zeigte sich, dass die Wirkung von Cisplatin durch die Inhibition von HIF-1α und noch stärker durch HIF-2α verbessert wurde. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von HIF-2α für die Therapieresistenz solider Tumore und identifizieren HIF-2α als therapeutisches Ziel.