Drug‐resistance of Trypanosoma b. rhodesiense isolates from Tanzania

• Published in: Tropical medicine & international health Vol. 11; no. 2; pp. 144 - 155
• Main Authors: Kibona, S. N., Matemba, L., Kaboya, J. S, Lubega, G. W.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Oxford, UK Blackwell Science Ltd 01.02.2006; Blackwell Science; Blackwell Publishing Ltd
• Subjects: aceturate de diminazene; Animals; Biological and medical sciences; Diminazene - analogs & derivatives; Diminazene - therapeutic use; diminazene aceturate; Drug Resistance; Drug therapy; Human protozoal diseases; Humans; Infectious diseases; isometamidium; Mass Screening - methods; Medical sciences; melarsoprol; Melarsoprol - therapeutic use; Parasites; Parasitic diseases; Phenanthridines - therapeutic use; Protozoal diseases; recaída; rechute; Recurrence; relapse; resistencia a medicamentos; résistance aux médicaments; suramin; Suramin - therapeutic use; surfamin; Tanzania - epidemiology; traitement; tratamiento; treatment; Tropical diseases; Trypanocidal Agents - therapeutic use; Trypanosoma brucei rhodesiense; Trypanosoma brucei rhodesiense - drug effects; Trypanosomiasis; Trypanosomiasis, African - drug therapy; Trypanosomiasis, African - epidemiology; Africa; Tanzania; Kinetoplastida; Isometamidium chloride; Human; Protozoa; Protozoal disease; Relapse; Treatment resistance; Melarsoprol; Parasitosis; African sickness; Suramin sodium; Infection; Diminazene; Antiprotozoal agent; Chemotherapy; Treatment; Trypanosoma rhodesiense; Parasiticide; Antiviral; Tropical medicine; Trypanosoma brucei; Trypanosomiasis
• ISSN: 1360-2276; 1365-3156
• DOI: 10.1111/j.1365-3156.2005.01545.x

Summary Objective  To determine the drug resistance of Trypanosoma brucei rhodesiense strains isolated from sleeping sickness patients in Tanzania. Method  We first screened 35 T. b. rhodesiense strains in the mouse model, for sensitivity to melarsoprol (1.8, 3.6 and 7.2 mg/kg), diminazene aceturate (3.5, 7 and 14 mg/kg), suramin (5, 10 and 20 mg/kg) and isometamidium (0.1, 1.0 and 2 mg/kg). A 13 isolates suspected to be resistant were selected for further testing in vitro and in vivo. From the in vitro testing, IC50 values were determined by short‐term viability assay, and MIC values were calculated by long‐term viability assay. For in vivo testing, doses higher than those in the initial screening test were used. Results  Two T. b rhodesiense stocks expressed resistance in vivo to melarsoprol at 5 mg/kg and at 10 mg/kg. These strains had high IC50 and MIC values consistent with those of the melarsoprol‐resistant reference strain. Another isolate relapsed after treatment with 5 mg/kg of melarsoprol although it did not appear resistant in vitro. One isolate was resistant to diminazene at 14 mg/kg and another was resistant at both 14 and 28 mg/kg of diminazene. These two isolates had high IC50 values consistent with the diminazene‐resistant reference strain. Two isolates relapsed at a dose of 5 mg/kg of suramin, although no isolate appeared resistant in the in vitro tests. Two isolates were resistant to isometamidium at 1.0 mg/kg and had higher IC50 values. Two isolates were cross‐resistant to melarsoprol and diminazene and one isolate was cross‐resistant to suramin and isometamidium. Conclusion  The reduced susceptibility of T. b. rhodesiense isolates to these drugs strongly indicates that drug resistance may be emerging in north–western Tanzania. Objectifs  Déterminer la résistance aux médicaments de souches de Trypanosomabruceirhodesiense isolées de patients souffrant de la maladie du sommeil en Tanzanie. Méthode  Nous avons d'abord testé sur un modèle murin, la sensibilité de 35 souches de T. b. rhodesiense au melarsoprol (1.8; 3.6 et 7.2 mg/kg), à l'aceturate de diminazene (3.5; 7 et 14 mg/kg), au suramin (5, 10, et 20 mg/kg) et a l’ isometamidium (0.1; 1.0 et 2 mg/kg). 13 souches suspectées résistantes ont été sélectionnées pour être testées in vitro et in vivo. Les valeurs de IC50in vitro, ont été déterminées par un test de viabilitéà court terme et les CMI ont été calculées selon le test de viabilitéà long terme. Les doses utilisées in vivo, étaient plus élevées que celles initialement testées. Résultats  Deux souches de T. b rhodesiense avaient une résistance in vivoà 5 et à 10 mg/kg melarsoprol. Pour ces 2 souches, les valeurs de IC50 et de CMI du melarsoprol étaient consistantes avec celles d'une souche résistante de référence. Une autre souche a été isolée suite à une rechute après traitement à 5 mg/kg de melarsoprol bien qu'elle n'apparaissait pas résistante in vitro. Une souche était résistante à 14 mg/kg de diminazene et une autre à 14 et 28 mg/kg de diminazene. Les valeurs de IC50 pour ces 2 souches étaient élevées de manière consistante avec celles d'une souche de référence résistante au diminazene. Deux souches ont été isolées suite à une rechute après traitement à 5 mg/kg of suramin, quoiqu’ aucune souche n'apparaissait résistante in vitro. Deux souches étaient résistante à 1.0 mg/kg d'isometamidium et avaient une IC50 plus élevée. Deux souches avaient une résistance croisée au melarsoprol et au diminazene et une souche avait une résistance croisée au suramin et à l'isometamidium. Conclusion  La susceptibilité réduite des souches de T. b. rhodesienseà ces médicaments indique clairement l’émergence de rèsistance aux médicaments dans le nord‐ouest de la Tanzanie. Objetivo  Determinar la resistencia a medicamentos en cepas de Trypanosoma brucei rhodesiense aislados de pacientes con enfermedad del sueño en Tanzania. Método  En un principio se evaluaron 35 cepas de T.b. rhodesiense strains en un modelo animal, para determinar la sensibilidad frente al melarsoprol (1.8, 3.6 y 7.2 mg/kg), diaminazina (3.5, 7 y 14 mg/kg), suramin (5, 10, and 20 mg/kg) e isometamidium (0.1, 1.0 and 2 mg/kg). Los 13 aislados aparentemente resistentes, fueron seleccionados para posteriores pruebas tanto in vitro como in vivo. De las pruebas in vitro, se determinaron valores de CI50 mediante ensayos de viabilidad a corto plazo, y los valores de CMI fueron calculados mediante ensayos de viabilidad a largo plazo. Para las pruebas in vivo se utilizaron dosis más altas que las usadas durante el crivaje. Resultados  Dos lineas de T. b rhodesiense presentaron resistencia in vivo al melarsoprol a 5 mg/kg y 10 mg/kg. Estas cepas tenían una CI50 alta y valores de CMI consistentes con aquellos de la cepa de referencia melarsoprol resistante. Otro aislado recayó después de tratamiento con 5 mg/kg de melarsoprol, aunque no mostró resistencia in vitro. Un aislado fué resistente a la diaminazina a 14 mg/kg mientras que otro fue resistente tanto a 14 como a 28 mg/kg of diminazene. Estos dos ailsados tenían valores de CI50 consistentes con la cepa de referencia diminazene‐resistente. Dos aislados recayeron con una dosis de 5 mg/kg de suramin, aunque ningún aislado se mostró resistente en las pruebas in vitro. Dos aislados fueron resistentes al isometamidium a 1.0 mg/kg y tenían valores de CI50 más altos. Dos aislados mostraron resistencia cruzada con melarsoprol y diminazene y un aislado tenía resistencia cruzada con suramin and isometamidium. Conclusión  La susceptibilidad reducida de aislados de T. b. rhodesiense a estos medicamentos parecen ser una indicación clara de que las resistencias a medicamentos pueden estar emergiendo en el noreste de Tanzania.