Effect of feeding on the pharmacokinetics of oral minocycline in healthy research dogs

• Published in: Veterinary dermatology Vol. 26; no. 6; pp. 399 - e93
• Main Authors: Hnot, Melanie L., Cole, Lynette K., Lorch, Gwendolen, Rajala-Schultz, Paivi J., Papich, Mark G.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: England Blackwell Publishing Ltd 01.12.2015
• Subjects: absorption; Administration, Oral; Animal Feed - analysis; animal feeding; Animals; Anti-Bacterial Agents - administration & dosage; Anti-Bacterial Agents - blood; Anti-Bacterial Agents - pharmacokinetics; Area Under Curve; blood sampling; Cross-Over Studies; Dogs; Drug Administration Schedule; drugs; Fasting; Female; Food-Drug Interactions; Half-Life; high performance liquid chromatography; hounds; Male; minocycline; Minocycline - administration & dosage; Minocycline - blood; Minocycline - pharmacokinetics; pharmacokinetics; veterinary medicine
• ISSN: 0959-4493; 1365-3164; 1365-3164
• DOI: 10.1111/vde.12246

Background The effect of food on minocycline oral absorption in dogs is unknown. Objective The objective was to determine the pharmacokinetics of minocycline after administration of a single oral dose in fed and fasted dogs. Methods Ten research hounds were administered oral minocycline (approximately 5 mg/kg) with and without food, in a crossover study, with a one‐week wash‐out between treatments. Blood samples were collected immediately prior to minocycline administration and over 24 h. Minocycline plasma drug concentrations were measured using high‐performance liquid chromatography using ultraviolet detection and were analysed with compartmental modelling to determine primary pharmacokinetic parameters. Each dog was analysed independently, followed by calculation of means and variation of the dogs. The Wilcoxon signed–rank test [analysing secondary pharmacokinetic parameters – peak concentration (CMAX), area under the concentration versus time curve (AUC)] was used to compare the two groups. A population pharmacokinetic modelling approach was performed using nonlinear mixed effects modelling of primary parameters for the population as fixed effects and the difference between subjects as a random effect. Covariate analysis was used to identify the source of variability in the population. Results No significant difference was found between treatments for AUC (P = 0.0645), although AUC was higher in fasted dogs. A significant difference was found for CMAX (P = 0.0059), with fasted dogs attaining a higher CMAX. The covariate of fed versus fasted accounted for a significant variation in the pharmacokinetics. Conclusions and clinical importance Because feeding was a significant source of variation for the population's primary pharmacokinetic parameters and fasted dogs had higher minocycline concentrations, we recommend administering minocycline without food. Résumé Contexte L'effet de l'alimentation sur l'absorption orale de minocycline chez le chien n'est pas connu. Hypothèses/Objectifs L'objectif était de déterminer la pharmacocinétique de la minocycline après administration d'une dose orale unique chez des chiens nourris ou à jeun. Méthodes Dix chiens de chasse de recherche ont reçu une dose orale de minocycline (environ 5 mg/kg) avec ou sans nourriture, dans une étude croisée, avec une période de blanc d'une semaine entre les traitements. Des échantillons sanguins ont été collectés juste après l'administration de minocycline et pendant 24 heures. Les concentrations plasmatiques de minocycline ont été mesurées par chromatographie liquide à haute performance avec détection UV et ont été analysées par modélisation compartimentale pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques primaires. Chaque chien a été analysé indépendamment, suivi du calcul des moyennes et des variations des chiens. Un test de Wilcoxon signed‐rank test (analyse des paramètres pharmacocinétiques secondaires – concentration maximale [CMAX], aire sous la courbe concentration vs temps [AUC]) a été utilisé pour comparer les deux groupes. Une modélisation pharmacocinétique de la population à l'aide d'effets mixtes non‐linéaires, la modélisation des paramètres primaires pour la population des effets fixes et les différences entre sujets comme effet aléatoire, a été réalisé. Une analyse de covariance a été utilisée pour identifier la source de variabilité au sein de la population. Résultats Aucune différence significative n'a été trouvée entre les traitements pour AUC (P = 0.0645), bien que l'AUC ait été plus élevée chez les chiens à jeun. Une différence significative a été trouvée pour CMAX (P = 0.0059), avec les chiens à jeun atteignant un score plus élevé. La covariance de l'alimentation par rapport au jeûne a représenté un changement significatif dans la pharmacocinétique. Conclusions et importance clinique L'alimentation ayant été une source importante de variation des paramètres primaires cinétiques et les chiens à jeun ayant des concentrations de minocycline plus élevés, nous recommandons une administration de la minocycline sans aliment. Resumen Introducción se desconoce el efecto de la comida en la absorción oral de la minociclina en perros. Hipótesis/Objetivos el objetivo fue determinar la farmacocinética de minociclina tras la administración de una única dosis oral en perros en ayunas o alimentados. Métodos a 10 perros de caza de investigación se les administró minociclina por vía oral (aproximadamente 5 mg/kg) con y sin comida, en un estudio cruzado, con un periodo de una semana de lavado entre tratamientos. Las muestras de sangre fueron tomadas inmediatamente antes de la administración de la minociclina y durante 24 horas. Las concentraciones de minociclina en plasma fueron medidas utilizando cromatografía líquida de alta precisión utilizando detección ultravioleta y fueron analizadas mediante un modelo compartimentado para determinar los parámetros primarios farmacocinéticos. Cada perro fue analizado independientemente, seguido por un cálculo de medias y variación en los perros. La prueba del rango señal de Wilcoxon (analizando parámetros farmacocinéticos secundarios‐concentración pico [CMAX], área bajo la curva concentración‐vs‐tiempo [AUC]) fue utilizado para comparar los dos grupos. Se realizó una aproximación de modelo de farmacocinética de población utilizando efectos no lineales mixtos para los parámetros primarios de la población como efectos fijos y la diferencia entre los sujetos como efecto al azar. Se utilizó un análisis de covarianza para identificar la fuente de variabilidad en la población Resultados no hubo diferencias significativas entre tratamientos para la AUC (P = 0,0645), aunque la AUC fue mayor en perros en ayunas. Hubo una diferencia significativa para la CMAX (P = 0,0059), con perros en ayunas obteniendo una mayor CMAX. La covarianza de perros alimentados versus perros en ayunas fue causante de una variación significativa en la farmacocinética. Conclusiones e importancia clínica ya que la alimentación es una fuente de variación significativa para los parámetros primarios fármacocinéticos y los perros en ayunas obtuvieron una mayor concentración de minociclina, se recomienda la administración de minociclina sin alimentos. Zusammenfassung Hintergrund Der Einfluss von Futter auf die orale Absorption von Minocyclin ist bei Hunden unbekannt. Hypothese/Ziele Das Ziel war es die Pharmakokinetik von Minocyclin nach der Verabreichung einer einzigen Dosis per os bei gefütterten und gefasteten Hunden zu ermitteln. Methoden In einer Cross‐over Studie mit einer einwöchigen Wash‐out Periode wurde zehn Versuchshunden Minocyclin per os (ungefähr 5 mg/kg) mit und ohne Futter verabreicht. Blutproben wurden unmittelbar vor der Minocyclin Verabreichung und über eine Periode von 24 Stunden genommen. Es wurden Plasma Minocyclin Wirkstoffkonzentrationen mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatografie unter Verwendung von UV Detektion gemessen und mittels Kompartmentmodelling analysiert, gefolgt von einer Kalkulation der Durchschnitte und der Variationen bei den Hunden. Wilcoxon‐Vorzeichen‐Rangtest (welcher sekundäre pharmakokinetische Parameter analysiert) – maximale Plasmakonzentrationen [Cmax], die Fläche unter der Konzentrations/Zeit‐Kurve [AUC] wurde verwendet, um die beiden Gruppen zu vergleichen. Der Zugang mittels pharmakokinetischem Modelling für die Population, welcher nichtlineare gemischte Modellingeffekte für Primärparameter für die Population als fixe Effekte verwendet und der Unterschied zwischen den Subjekten mittels Zufallseffekt ermittelt, wurde durchgeführt. Die Kovarianzanalyse wurde verwendet, um die Quelle der Variabilität in der Population zu identifizieren. Ergebnisse Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen für AUC (P = 0,0645) gefunden, obwohl AUC bei den gefasteten Hunden höher war. Ein signifikanter Unterschied wurde für Cmax gefunden (P = 0,0059), wobei gefastete Hunde eine höhere Cmax erreichten. Die Covariante von Füttern versus Fasten zeigte eine signifikante Variation in der Pharmakokinetik. Schlussfolgerungen und klinische Bedeutung Da das Füttern eine signifikante Quelle der Variation für die Primärparameter der Population darstellt und gefastete Hunde höhere Minocyclinkonzentrationen aufwiesen, empfehlen wir Minocyclin ohne Futter zu verabreichen. Background — The effect of food on minocycline oral absorption in dogs is unknown. Hypothesis/Objectives — The objective was to determine the pharmacokinetics of minocycline after administration of a single oral dose in fed and fasted dogs. Conclusions and clinical importance — Since feeding was a significant source of variation for the population's primary pharmacokinetic parameters and fasted dogs had higher minocycline concentrations, we recommend administering minocycline without food.