Whole exome sequencing in a cohort of familial premature ovarian insufficiency cases reveals a broad array of pathogenic or likely pathogenic variants in 50% of families

• Published in: Fertility and sterility Vol. 117; no. 4; pp. 843 - 853
• Main Authors: Rouen, Alexandre, Rogers, Eli, Kerlan, Véronique, Delemer, Brigitte, Catteau-Jonard, Sophie, Reznik, Yves, Gompel, Anne, Cedrin, Isabelle, Guedj, Anne-Marie, Grouthier, Virginie, Brue, Thierry, Pienkowski, Catherine, Bachelot, Anne, Chantot-Bastaraud, Sandra, Rousseau, Alexandra, Simon, Tabassome, Kott, Esther, Siffroi, Jean-Pierre, Touraine, Philippe, Christin-Maitre, Sophie
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: United States Elsevier Inc 01.04.2022; Elsevier
• Subjects: Cohort Studies; Cross-Sectional Studies; Exome Sequencing; Female; Fragile X Mental Retardation Protein - genetics; Genes in POI; Humans; hypergonadotropic hypogonadism; Life Sciences; Menopause, Premature - genetics; premature ovarian insufficiency; primary amenorrhea; Primary Ovarian Insufficiency - diagnosis; Primary Ovarian Insufficiency - genetics; whole exome sequencing; primary amenorrhea; premature ovarian insufficiency; hypergonadotropic hypogonadism; Genes in POI; whole exome sequencing
• ISSN: 0015-0282; 1556-5653; 1556-5653
• DOI: 10.1016/j.fertnstert.2021.12.023

To study the diagnostic yield, including variants in genes yet to be incriminated, of whole exome sequencing (WES) in familial cases of premature ovarian insufficiency (POI). Cross-sectional study. Endocrinology and reproductive medicine teaching hospital departments. Familial POI cases were recruited as part of a nationwide multicentric cohort. A total of 36 index cases in 36 different families were studied. Fifty-two relatives were available, including 25 with POI and 27 affected who were nonaffected. Karyotype analysis, FMR1 screening, single nucleotide polymorphism array analysis, and WES were performed in all subjects. None. The primary outcome was a molecular etiology, as diagnosed by karyotype, FMR1 screening, single nucleotide polymorphism array, and WES. A likely molecular etiology (pathogenic or likely pathogenic variant) was identified in 18 of 36 index cases (50% diagnostic yield). In 12 families, we found a pathogenic or likely pathogenic variant in a gene previously incriminated in POI, and in 6 families, we found a pathogenic or likely pathogenic variant in new candidate genes. Most of the variants identified were located in genes involved in cell division and meiosis (n = 11) or DNA repair (n = 4). The genetic etiologic diagnosis in POI allows for genetic familial counseling, anticipated pregnancy planning, and ovarian tissue preservation or oocyte preservation. Identifying new genes may lead to future development of therapeutics in reproduction based on disrupted molecular pathways. NCT 01177891. Secuenciación completa del exoma en una cohorte de casos de insuficiencia ovárica precoz familiar revela una amplia variedad de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en 50% de las familias. Estudiar el campo diagnóstico, incluyendo variantes en genes aún por ser involucrados, de la secuenciación completa del exoma (WES) en casos familiares de insuficiencia ovárica precoz (POI). Estudio transversal. Departamentos de endocrinología y medicina reproductiva de hospital de enseñanza. Casos de POI familiar fueron reclutados como parte de una cohorte multicéntrica a nivel nacional. Un total de 36 casos índices en 36 familias distintas fueron estudiados. Cincuenta y dos familiares estuvieron disponibles, incluyendo 25 con POI y 27 afectados que no estaban afectados. Cariotipo, cribado para FMR1, análisis de matriz de polimorfismo de un solo nucleótido, y WES se realizaron en todos los sujetos. Ninguna. El resultado primario fue una etiología molecular, diagnosticada por cariotipo, cribado para FMR1, análisis de matriz de polimorfismo de un solo nucleótido, y WES. Una probable etiología molecular (variante patogénica o probablemente patogénica) fue identificada en 18 de los 36 casos índice (50% resultado diagnóstico). En 12 familias, encontramos una variante patogénica o probablemente patogénica en un gen previamente involucrado en POI, y en 6 familias encontramos una variante patogénica o probablemente patogénica en genes candidatos nuevos. La mayoría de las variantes identificadas fueron localizadas en genes involucrados en división celular y meiosis (n=11) o reparación del ADN (n=4). El diagnóstico etiológico genético en POI permite consejería familiar genética, planificación anticipada del embarazo, y preservación de tejido ovárico o preservación de ovocitos. La identificación de nuevos genes podría conducir al futuro desarrollo de tratamientos en reproducción basados en vías moleculares interrumpidas.