Safety and immunogenicity of the RTS,S/AS02A candidate malaria vaccine in children aged 1–4 in Mozambique

• Published in: Tropical medicine & international health Vol. 12; no. 1; pp. 37 - 46
• Main Authors: Macete, E., Aponte, J. J., Guinovart, C., Sacarlal, J., Ofori‐Anyinam, O., Mandomando, I., Espasa, M., Bevilacqua, C., Leach, A., Dubois, M. C., Heppner, D. G., Tello, L., Milman, J., Cohen, J., Dubovsky, F., Tornieporth, N., Thompson, R., Alonso, P. L.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Oxford, UK Blackwell Publishing Ltd 01.01.2007; Blackwell Science
• Subjects: Alanine Transaminase - blood; Antibodies, Protozoan - immunology; Biological and medical sciences; Child, Preschool; Clinical trials; Creatinine - blood; Double-Blind Method; Drug Administration Schedule; General aspects; Genetics; Hepatitis - immunology; Hepatitis B Surface Antigens - immunology; Hepatitis B Vaccines - adverse effects; Hepatitis B Vaccines - immunology; Human protozoal diseases; Humans; Immunology; Infant; Infectious diseases; Injections - adverse effects; Malaria; malaria vaccine; Malaria Vaccines - administration & dosage; Malaria Vaccines - adverse effects; Malaria Vaccines - immunology; Malaria, Falciparum - epidemiology; Malaria, Falciparum - immunology; Malaria, Falciparum - prevention & control; Medical sciences; Mozambique - epidemiology; Pain - chemically induced; Parasitic diseases; Patient safety; Pediatrics; Protozoal diseases; Protozoan Proteins - immunology; RTS,S; safety; seguridad; sûreté; vaccin contre la malaria; Vaccines; vacuna malaria; Mozambique; Africa; Gambia; Human; Safeguard; Protozoal disease; Immune response; Malaria; Toxicity; Vaccination; Vaccine; Parasitosis; Infection; Immunogenicity; Tropical medicine; Safety; Child
• ISSN: 1360-2276; 1365-3156
• DOI: 10.1111/j.1365-3156.2006.01754.x

Summary Background  The development of a malaria vaccine remains a public health priority for sub‐Saharan Africa. RTS,S/AS02A candidate malaria vaccine has been shown to be safe and immunogenic in previous studies in adults and staggered dose‐escalation studies in children in The Gambia. However, genetic features and the intensity of malaria transmission may modify the safety and immune response of a vaccine. Objective  We carried out a phase I, double‐blind randomized controlled trial in 60 children aged 1–4 in Mozambique to evaluate the safety, reactogenicity and immunogenicity of the paediatric vaccine dose (fixed 25 μg RTS,S in 0.25 ml) of RTS,S/AS02A, prior to undertaking a planned larger phase IIb proof‐of‐concept of efficacy study in the same population. Method  Children were randomized to receive either RTS,S/AS02A or Engerix‐B® vaccine. Monitoring of safety and reactogenicity included detailed clinical and laboratory analyses and assessment of adverse events (AEs). Results  The RTS,S/AS02A was found to be safe and well tolerated. Serious adverse events were balanced between both groups and none was related to vaccination. The frequency of adverse events reported with RTS, S/AS02A was comparable to previous studies in children. Grade 3 AEs were infrequent (one case of pain, one of fever in each group and some swelling greater than 20 mm in diameter), transient and resolved without sequelae. RTS,S/AS02A was highly immunogenic for anti‐circumsporozoite protein antibody response and induced a strong anti‐hepatitis‐B surface antigen response. Données de base  Le développement d'un vaccin antimalarique demeure une priorité de santé publique pour l'Afrique subsaharienne. Le candidat vaccin RTS,S/AS02A s'est avéré sûre et immunogénique dans des études précédentes chez des adultes et des études de doses successives chez des enfants en Gambie. Cependant, les caractéristiques génétiques et l'intensité de la transmission de la malaria peuvent modifier la sûreté et la réponse immunitaire d'un vaccin. Objectifs  Nous avons mené un essai contrôle randomisé de phase I, en double aveugle chez 60 enfants de 1 à 4 ans en Mozambique pour évaluer la sûreté, la réaction antigénique et l'immunogénicité du vaccin pédiatrique à une dose fixe (25 μg de RTS,S/AS02A dans 0,25 ml) avant d'entreprendre une étude de Phase II, plus étendue pour la preuve de concept de l'efficacité de l’étude sur la même population. Méthode  Les enfants ont été randomisés pour recevoir soit le vaccin RTS,S/AS02 ou le vaccin Engerix‐B®. Le suivi de la sûreté et des réactions antigéniques comprenait des analyses cliniques et de laboratoires détaillées ainsi que l’évaluation des réactions adverses. Résultats  RTS,S/AS02A a été trouvé sûr et bien toléré. Des réactions adverses sérieuses ont été observées dans les deux groupes mais aucune n’était liée à la vaccination. La fréquence rapportée des réactions adverses pour le RTS,S/AS02A était comparable à celle d’études précédentes chez des enfants. Des réactions adverses de grade 3 étaient rares (un cas de douleur, un cas de fièvre dans chaque groupe et des enflures de plus de 20 mm de diamètre), transitoires et ont été traitées sans séquelles. RTS,S/AS02A était hautement immunogénique pour la réponse d'anticorps anti‐CS et a induit une forte réponse anti‐HBsAg. Antecendentes  El desarrollo de una vacuna de malaria continua siendo una prioridad de salud pública en África Subsahariana. Estudios previos en adultos, y de dosis escalonada en niños de Gambia, han demostrado que el candidato a vacuna de malaria RTS,S/AS02A es seguro e inmunogénico. Sin embargo, las características genéticas de los individuos y la intensidad de transmisión de malaria podrían modificar la seguridad y la respuesta inmune frente a la vacuna. Objetivo  Se llevó a cabo un ensayo de fase I, doble ciego, aleatorizado y controlado con 60 niños de entre 1–4 años en Mozambique, para evaluar la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de la dosis pediátrica (cantidad fija de RTS,S de 25 μg en 0.25 ml) de la vacuna RTS,S/AS02A, como paso previo a un estudio de prueba de concepto de fase 2b para evaluar la eficacia en la misma población. Método  Se aleatorizaron los niños para recibir una de dos vacunas: RTS,S/AS02A o Engerix‐B®. La monitorización de la seguridad y reactogenicidad incluyó análisis clínicos y de laboratorio detallados, así como la evaluación de eventos adversos. Resultados  Se encontró que la RTS,S/AS02A es segura y bien tolerada. Los eventos adversos graves se encontraban balanceados entre ambos grupos, y ninguno de ellos estaba relacionado con la vacuna. La frecuencia de los eventos adversos reportados con la RTS,S/AS02A era comparable a la de estudios anteriores en niños. Los eventos adversos de grado 3 fueron infrecuentes (un caso de dolor, un caso de fiebre en cada uno de los grupos y alguna hinchazón de más de 20 mm de diámetro), transitorios y se resolvieron sin secuelas. La RTS,S/AS02A demostró ser muy inmunogénica en respuesta de anticuerpos anti‐CS e indujo una respuesta anti‐HBsAg importante.