Targeting Brain Aminopeptidase A: A New Strategy for the Treatment of Hypertension and Heart Failure

• Published in: Canadian journal of cardiology Vol. 36; no. 5; pp. 721 - 731
• Main Authors: Marc, Yannick, Boitard, Solène Emmanuelle, Balavoine, Fabrice, Azizi, Michel, Llorens-Cortes, Catherine
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: England Elsevier Inc 01.05.2020; Elsevier
• Subjects: Angiotensin II - metabolism; Angiotensin III - metabolism; Animals; Antihypertensive Agents - pharmacology; Antihypertensive Agents - therapeutic use; Brain - metabolism; Clinical Trials as Topic; Disulfides - pharmacology; Disulfides - therapeutic use; Glutamyl Aminopeptidase - antagonists & inhibitors; Glutamyl Aminopeptidase - metabolism; Heart Failure - etiology; Heart Failure - prevention & control; Humans; Hypertension - drug therapy; Hypertension - metabolism; Life Sciences; Myocardial Infarction - complications; Renin-Angiotensin System; Sulfonic Acids - pharmacology; Sulfonic Acids - therapeutic use
• ISSN: 0828-282X; 1916-7075; 1916-7075
• DOI: 10.1016/j.cjca.2020.03.005

The pathophysiology of heart failure (HF) and hypertension are thought to involve brain renin-angiotensin system (RAS) hyperactivity. Angiotensin III, a key effector peptide in the brain RAS, provides tonic stimulatory control over blood pressure (BP) in hypertensive rats. Aminopeptidase A (APA), the enzyme responsible for generating brain angiotensin III, constitutes a potential therapeutic target for hypertension treatment. We focus here on studies of RB150/firibastat, the first prodrug of the specific and selective APA inhibitor EC33 able to cross the blood-brain barrier. We consider its development from therapeutic target discovery to clinical trials of the prodrug. After oral administration, firibastat crosses the gastrointestinal and blood-brain barriers. On arrival in the brain, it is cleaved to generate EC33, which inhibits brain APA activity, lowering BP in various experimental models of hypertension. Firibastat was clinically and biologically well tolerated, even at high doses, in phase I trials conducted in healthy human subjects. It was then shown to decrease BP effectively in patients of various ethnic origins with hypertension in phase II trials. Brain RAS hyperactivity leads to excessive sympathetic activity, which can contribute to HF after myocardial infarction (MI). Chronic treatment with oral firibastat (4 or 8 weeks after MI) has been shown to normalize brain APA activity in mice. This effect is accompanied by a normalization of brain RAS and sympathetic activities, reducing cardiac fibrosis and hypertrophy and preventing cardiac dysfunction. Firibastat may therefore represent a novel therapeutic advance in the clinical management of patients with hypertension and potentially with HF after MI. La physiopathologie de l'insuffisance cardiaque (IC) et de l'hypertension artérielle impliquerait une hyperactivité du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral. L'angiotensine III, un peptide effecteur clé du SRA cérébral, exerce un effet stimulateur tonique de la pression artérielle (PA) chez les rats hypertendus. L'aminopeptidase A (APA), l'enzyme responsable de la production d'angiotensine III dans le cerveau, constitue une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l'hypertension. Nous nous concentrons ici sur les études du RB150/firibastat, le premier promédicament de l’EC33, inhibiteur spécifique et sélectif de l'APA, capable de traverser la barrière hémato-encéphalique après administration par voie orale. Nous présentons son développement depuis la découverte de la cible thérapeutique jusqu'aux essais cliniques du promédicament. Après administration orale, le firibastat traverse les barrières gastro-intestinale et hémato-encéphalique. À son arrivée dans le cerveau, il est clivé pour générer l'EC33 qui inhibe l'activité de l'APA dans le cerveau, faisant baisser la PA dans divers modèles expérimentaux d'hypertension. Le firibastat est cliniquement et biologiquement bien toléré, même à fortes doses, dans des essais de phase I menés sur des sujets sains. Il a ensuite été démontré qu'il réduisait efficacement la PA chez des patients de diverses origines ethniques souffrant d'hypertension, lors d'essais de phase II. L'hyperactivité du SRA cérébral entraîne une activité sympathique excessive, qui peut contribuer à l’IC après un infarctus du myocarde (IM). Il a été démontré qu'un traitement chronique de firibastat par voie orale (4 ou 8 semaines après l'IM) normalise l'activité cérébrale de l'APA chez la souris. Cet effet s'accompagne d'une normalisation de l'activité cérébrale du SRA et de l’activité sympathique, réduisant la fibrose et l'hypertrophie cardiaques et prévenant la dysfonction cardiaque. Le firibastat pourrait donc représenter une nouvelle avancée thérapeutique dans la prise en charge clinique des patients souffrant d'hypertension et potentiellement d’IC après un IM.