In silico analysis of noscapine compounds as anti-tumor agents targeting the tubulin receptor

• Published in: Journal of Taibah University Medical Sciences Vol. 18; no. 1; pp. 32 - 44
• Main Authors: Nulamuga, Benson, Uzairu, Adamu, Babalola, Ibrahim T., Ibrahim, Muhammad T., Umar, Abdullahi B.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Elsevier B.V 01.02.2023; Taibah University; Elsevier
• Subjects: Anti-tumor; Bioisosterism; Docking; Original; Pharmacokinetics; Tubulin; الإرساء الجزيئي; الحرائك الدوائية; الخواص الحيوية; توبولين; مضاد الورم; نموذج; Anti-tumor; Tubulin; الخواص الحيوية; مضاد الورم; الحرائك الدوائية; Model; Bioisosterism; Docking; الإرساء الجزيئي; نموذج; Pharmacokinetics; توبولين
• ISSN: 1658-3612; 1658-3612
• DOI: 10.1016/j.jtumed.2022.07.013

يسعى هذا البحث إلى تطوير نموذج رياضي يربط بين ميزات نوسكابين الهيكلية ونشاطه المضاد للأورام، ويشرح طريقة الارتباط بين مركبات نوسكابين والمستقبل المستهدف (توبولين) من خلال عملية الإرساء، وتصميم مركبات نوسكابين جديدة بناء على المعرفة والمعلومات التي تم الحصول عليها من النموذج وعملية الإرساء، والتنبؤ بخصائص الحرائك الدوائية/التشابه الدوائي لهذه المركبات الجديدة كعامل مضاد للورم ضد ورم البنكرياس. تم استخدام نهج علاقة البنية-الفعالية الكمية، وعملية الإرساء الجزيئي، وأدوات قائمة على الإنترنت للتنبؤ بالحرائك الدوائية وتشابه الأدوية للمركبات الجديدة. تم بناء نموذج "علاقة البنية-الفعالية الكمية" مع معلمات تحقق جيدة وجودة ملاءمة باستخدام ٧٠٪ من البيانات كمجموعة تدريب واستخدمت النسبة المتبقية ٣٠٪ في التحقق من صحة النموذج خارجيًا للتأكد من قدرته التنبؤية كمجموعة اختبار. أظهرت ثلاثة مركبات جديدة (مصممة) دي٣ و دي٤ و دي٦ بدرجة ربط أفضل تبلغ −١١.٢ و −١٠.٢ و ١٠.٦ كيلوكالوري/مول على التوالي تقاربا أعلى تجاه مستقبلات توبولين مقارنة بالقالب (المركب الأصلي) و اللجين المتبلور المشترك بدرجة ربط ٩.٢. يعتبر نهج علاقة البنية-الفعالية الكمية وعملية الإرساء الجزيئي نهجا مهما في البحث عن الأدوية الحديثة، والذي تم استخدامه في هذا العمل. أظهرت دراسات الحرائك الدوائية للمركبات الجديدة المختارة خصائص دوائية أفضل ويمكن استخدامها كمركب ناجح في البحث عن الأدوية المضادة للأورام وتحديدا ورم البنكرياس. This research aims to develop a mathematical model that relates the structural features of noscapine with anti-tumor activity, to explains the mode of binding between noscapine compounds and the target receptor tubulin by docking analysis. By considering the results of docking analysis and predictions of pharmacokinetic properties/drug likeness, we designed novel noscapine compounds as anti-tumor agents against pancreatic cancer. We used an in silico quantitative structure–activity relationship (QSAR) approach, molecular docking analysis and online tools for pharmacokinetics and drug likeness prediction to develop novel compounds. A QSAR model with good validations parameters and quality of fit (R2 = 0.9731, Q2CV = 0.9434, R2adj = 0.9647 and R2test set = 0.8343) was built utilizing 70% of the dataset as a training set and the remaining 30% as an external validation to ascertain its predictive capability. Three novel compounds were designed: D3, D4 and D6 with binding scores of −11.2, −10.2 and 10.6 kcal/mol, respectively, exhibiting high affinity towards the tubulin receptor than the template (parent compound) and the co-crystallized ligand (E∗) with a binding score of 9.2 kcal/mol. The QSAR approach and molecular docking analysis is an important approach for modern drug discovery. Pharmacokinetics studies of the selected novel compounds revealed good drug properties and can be used as candidate compounds for the development of anti-tumor agents for pancreatic cancer.