Challenges in essential tremor genetics

• Published in: Revue neurologique Vol. 171; no. 6-7; pp. 466 - 474
• Main Authors: Clark, L.N., Louis, E.D.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: France Elsevier Masson SAS 01.06.2015
• Subjects: Complex Disease; Essential Tremor; Essential Tremor - genetics; Gene-Environment Interaction; Genetic Predisposition to Disease; Genetics; Génétique; Humans; Mendelian; Tremblement essentiel; Essential Tremor; Génétique; Mendelian; Genetics; Tremblement essentiel; Complex Disease
• ISSN: 0035-3787
• DOI: 10.1016/j.neurol.2015.02.015

The field of essential tremor (ET) genetics remains extremely challenging. The relative lack of progress in understanding the genetic etiology of ET, however, does not reflect the lack of a genetic contribution, but rather, the presence of substantial phenotypic and genotypic heterogeneity. A meticulous approach to phenotyping is important for genetic research in ET. The only tool for phenotyping is the clinical history and examination. There is currently no ET-specific serum or imaging biomarker or defining neuropathological feature (e.g., a protein aggregate specific to ET) that can be used for phenotyping, and there is considerable clinical overlap with other disorders such as Parkinson's disease (PD) and dystonia. These issues greatly complicate phenotyping; thus, in some studies, as many as 30–50% of cases labeled as “ET” have later been found to carry other diagnoses (e.g., dystonia, PD) rather than ET. A cursory approach to phenotyping (e.g., merely defining ET as an “action tremor”) is likely a major issue in some family studies of ET, and this as well as lack of standardized phenotyping across studies and patient centers is likely to be a major contributor to the relative lack of success of genome wide association studies (GWAS). To dissect the genetic architecture of ET, whole genome sequencing (WGS) in carefully characterized and well-phenotyped discovery and replication datasets of large case-control and familial cohorts will likely be of value. This will allow specific hypotheses about the mode of inheritance and genetic architecture to be tested. There are a number of approaches that still remain unexplored in ET genetics, including the contribution of copy number variants (CNVs), ‘uncommon’ moderate effect alleles, ‘rare’ variant large effect alleles (including Mendelian and complex/polygenic modes of inheritance), de novo and gonadal mosaicism, epigenetic changes and non-coding variation. Using these approaches is likely to yield new ET genes. La génétique du tremblement essentiel reste un défi majeur. Néanmoins, le relatif manque de progrès dans la compréhension des étiologies génétiques du tremblement essentiel ne reflète pas l’absence de contribution de la génétique dans cette pathologie mais plutôt la présence d’une forte hétérogénéité à la fois phénotypique et génotypique. Une approche phénotypique méticuleuse est primordiale pour mettre en évidence les bases génétiques du tremblement essentiel. Le seul outil à disposition pour phénotyper le tremblement essentiel est l’histoire clinique et l’examen neurologique. Il n’y a actuellement pas de biomarqueur sérique ou d’imagerie qui soit spécifique du tremblement essentiel ni de caractéristique neuropathologique (notamment l’agrégation d’une protéine spécifique du tremblement essentiel) qui puisse être utilisée pour le phénotypage. De même, il y a un chevauchement clinique considérable entre le tremblement essentiel et d’autres pathologies telles que la maladie de Parkinson et la dystonie. Ces problèmes compliquent considérablement le phénotypage. Ainsi, dans certaines études, 30 à 50 % des cas considérés comme un tremblement essentiel ont finalement un autre diagnostic qu’il s’agisse d’une dystonie ou d’une maladie de Parkinson. Une approche plus précise du phénotypage, basée notamment sur la définition du tremblement essentiel comme un tremblement d’action, est probablement un point clé dans l’étude de familles atteintes de tremblement essentiel. De même, l’absence de phénotypage standardisé dans les différentes études et centres évaluateurs contribue vraisemblablement à l’échec relatif des études génétiques d’association de type GWAS. Pour mettre en évidence la base génétique du tremblement essentiel, les approches de type séquençage à haut débit du génome portant sur des patients et des familles examinés de façon attentive et bien phénotypée suivies d’une réplication des résultats obtenus dans de larges cohortes de cas–témoins et de familles pourraient être la clé du succès. Cela pourrait permettre de tester des hypothèses particulières concernant le mode de transmission du tremblement essentiel et ses bases génétiques. De multiples approches n’ont pas encore été explorées concernant la génétique du tremblement essentiel incluant la contribution des variations du nombre de copies (CNV), le mosaïcisme gonadique et le mosaïcisme de novo, les allèles peu fréquents d’effet modéré, les allèles rares d’effet marqué (incluant les modes de transmission mendélienne et complexe, voire polygénique), les modifications épigénétiques et les variations de l’ADN non codant. L’usage de ces approches pourrait nous permettre d’identifier enfin des gènes responsables du tremblement essentiel.