Azole-resistant Aspergillus fumigatus: A global phenomenon originating in the environment?

• Published in: Médecine et maladies infectieuses Vol. 50; no. 5; pp. 389 - 395
• Main Authors: Jeanvoine, A., Rocchi, S., Bellanger, A.P., Reboux, G., Millon, L.
• Format: Journal Article
• Language: English; French
• Published: France Elsevier Masson SAS 01.08.2020; Elsevier Science Ltd; Elsevier Masson
• Subjects: Aspergillosis; Aspergillus fumigatus; Azoles; Azolés; Ecology, environment; Efflux; Etiology; Expressed sequence tags; Fungal diseases; Fungicides; Health; Heterocyclic compounds; Insertion; Life Sciences; Literature reviews; Mutation; Nucleotide sequence; Patients; Point mutation; Resistance; Route selection; Résistance; Survival; TR34/L98H; TR46/Y121F/T289A; Voriconazole; Yard waste; Resistance; Azoles; TR34/L98H; Azolés; TR46/Y121F/T289A; Aspergillus fumigatus; Résistance; TR/Y121F/T289A; TR/L98H
• ISSN: 0399-077X; 1769-6690
• DOI: 10.1016/j.medmal.2019.07.014

•Azole-resistant A. fumigatus isolates are increasingly reported worldwide.•The widespread use of azole fungicides played a significant role in the emergence of resistance.•Azole antifungals should not be used as monotherapy in areas with high frequency of azole resistance.•Azoles should be kept for the treatment of human mycoses.•Fungicides of other chemical classes should be used in agriculture and wood industry. Aspergillus fumigatus is the predominant etiological agent of invasive aspergillosis (IA), a difficult-to-manage fungal disease associated with a high case fatality rate. Azole antifungals, particularly voriconazole, have significantly improved the survival rate of patients with IA. However, the clinical advances made possible through the use of medical azoles could be threatened by the emergence of azole-resistant strains which has been reported in an ever-increasing number of countries over the last 10 years. The major resistance mechanism, that combines point mutation(s) in the coding sequence of cyp51A gene and an insertion of a tandem repeat in the promoter region of this gene which leads to its overexpression (TR34/L98H and TR46/Y121F/T289A), is presumed to be of environmental origin. However, the emergence of clinical and environmental azole-resistant strains without the cyp51A gene mutation suggests that other mechanisms could also be responsible for azole resistance (for example, overexpression of efflux pumps). The development of resistance may be linked to either long-term use of azole antifungals in patients with chronic aspergillosis (patient-acquired route) or selection pressure of the fungicides in the environment (environmental route). The fungicide-driven route could be responsible for resistance in azole-naive patients with IA. This literature review aims to summarize recent findings, focusing on the current situation of azole-resistance in A. fumigatus, and provides better understanding of the importance of the environmental route in resistance acquisition. Aspergillus fumigatus est le principal agent étiologique des aspergilloses invasives (AI), infections fongiques difficiles à prendre en charge et associées à un fort taux de mortalité. Si les antifongiques azolés et plus particulièrement le voriconazole ont permis d’améliorer considérablement le taux de survie des patients atteints d’AI, leur efficacité se voit cependant menacée par l’émergence de souches résistantes aux antifongiques azolés qui s’est accentuée ces 10 dernières années. Le principal mécanisme de résistance, probablement d’origine environnementale, associe une ou des mutations ponctuelles dans la séquence codante du gène cyp51A et l’insertion d’une séquence répétée en tandem dans le promoteur de ce gène entraînant sa surexpression (TR34/L98H et TR46/Y121F/T289A). Cependant, l’émergence de souches résistantes cliniques et environnementales d’A. fumigatus dépourvues de mutations du gène cyp51A laisse supposer l’existence d’autres mécanismes (surexpression de pompes d’efflux, etc.). Le développement de résistance peut être lié à l’utilisation au long court d’antifongiques azolés chez des patients atteints d’aspergilloses chroniques (voie médicale) ou à la pression de sélection exercée par les fongicides azolés dans l’environnement (voie environnementale). Cette voie d’acquisition de la résistance, médiée par l’utilisation des fongicides azolés, serait responsable de résistance chez les patients atteints d’AI et naïfs de traitements antifongiques. Cette revue de la littérature a pour objectif de résumer les connaissances actuelles et les découvertes récentes concernant la résistance aux antifongiques azolés d’A. fumigatus et de comprendre l’importance du rôle de la voie environnementale dans l’acquisition de la résistance.