Activation of Peripheral Delta Opioid Receptors Increases Cardiac Tolerance to Arrhythmogenic Effect of Ischemia/Reperfusion

• Published in: Academic emergency medicine Vol. 21; no. 1; pp. 31 - 39
• Main Authors: Maslov, Leonid N., Oeltgen, Peter R., Lishmanov, Yury B., Brown, Stephen A., Barzakh, Eva I., Krylatov, Andrey V., Pei, Jian‐Ming, Olson, James E.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: United States Wiley Subscription Services, Inc 01.01.2014
• Subjects: Analgesics, Opioid - pharmacology; Animals; Arrhythmias, Cardiac - etiology; Arrhythmias, Cardiac - prevention & control; Cardiac arrhythmia; Coronary vessels; Enkephalins - pharmacology; Experiments; Ischemia; Male; Medical treatment; Narcotic Antagonists - pharmacology; Nociceptin; Oligopeptides - pharmacology; Opioid Peptides; Psychotropic drugs; Rats; Rats, Wistar; Receptors, Opioid - agonists; Receptors, Opioid - metabolism; Receptors, Opioid, delta - metabolism; Reperfusion Injury - complications; Reperfusion Injury - metabolism; Side effects
• ISSN: 1069-6563; 1553-2712
• DOI: 10.1111/acem.12286

Objectives The objective of this study was to investigate the role of peripheral μ, δ1, δ2, and nociceptin opioid receptors agonists in the regulation of cardiac tolerance to the arrhythmogenic effect of ischemia/reperfusion in rats. Methods Anesthetized open‐chest male Wistar rats were subjected to either 45 minutes of left coronary artery occlusion (phase 1a 10 minutes and phase 2b 35 minutes) and 2 hours of reperfusion in Experiment 1 or 10 minutes of ischemia and 10 minutes of reperfusion in Experiment 2. In Experiment 1, saline or vehicle controls and the mu‐specific opioids dermorphin‐H (Derm‐H) and ([d‐Ala2, N‐Me‐Phe4, Gly‐ol5] enkephalin (DAMAGO); the delta‐1–specific opioid d‐Pen2,5enkephalin (DPDPE); nociceptin; and the delta‐2–specific opioids deltorphin‐II (Delt‐II), Delt‐Dvariant (Delt‐Dvar), and deltorphin‐E (Delt‐E) were infused 15 minutes prior to ischemia. In Experiment 2, DPDPE, Delt‐D, Delt‐Dvar, and Delt‐E were infused at 15 minutes prior to ischemia. The universal opioid receptor antagonist naltrexone, the peripherally acting antagonist naloxone methiodide, the selective δ1 antagonist 7‐benzylidene naltrexone maleate, and the specific δ2 antagonist naltriben mesylate were infused 25 minutes prior to ischemia. Results In Experiment 1, pretreatment with the μ opioids Derm‐H and DAMGO, DPDPE, and nociceptin at all doses tested did not reduce the incidence of ischemia‐induced arrhythmias compared to controls during 45 minutes of ischemia. The δ2 opioids Delt‐II (0.12 mg/kg), Delt‐Dvar (0.3 mg/kg), and Delt‐E (0.18 mg/kg) all demonstrated significant antiarrhythmic effects at the 150 nmol/kg dose compared to saline or vehicle controls. Nine of 19 animals treated with Delt‐II were tolerant without ventricular arrhythmias to the arrhythmogenic effect of ischemia during the first 10 minutes of ischemia (phase 1a) and 11 of 19 were without ventricular arrhythmias during the following 35 minutes of ischemia (phase 1b). Delt‐II also decreased the incidence of premature ventricular contractions and ventricular tachycardia by almost half during phase 1a. Delt‐II did not affect the incidence of ventricular fibrillation (VF). Pretreatment with Delt‐Dvar and Delt‐E completely blocked the incidence of VF in phase 1b. Delt‐E also decreased premature ventricular contractions by 50%, and the incidence of ventricular tachycardia decreased over twofold in phase 1b of ischemia. There was no enhanced tolerance by any of the delta‐2 opioids to the arrhythmogenic effect of reperfusion after long‐term ischemia. In Experiment 2, after 10 minutes of ischemia and 10 minutes of reperfusion, Delt‐II (0.12 mg/kg) reduced the incidence of premature ventricular contractions and ventricular tachycardia compared to controls, and completely blocked the incidence of VF following 10 minutes of reperfusion. Delt‐Dvar and Delt‐E were without effect, as was DPDPE following 10 minutes of reperfusion. The antiarrhythmic effect of Delt‐II during 10 minutes of ischemia and 10 minutes of reperfusion was completely blocked by the peripherally acting opioid receptor inhibitor naloxone methiodide and the selective delta‐2 opioid receptor inhibitor naltriben mesylate, but not by the selective delta‐1 inhibitor 7‐benzylidene naltrexone maleate. The antagonists alone had no effect on arrhythmogenesis. Conclusions Peripheral delta‐2 opioid receptor activation by Delt‐II, Delt‐Dvar, and Delt‐E enhanced cardiac tolerance to the arrhythmogenic effects of ischemia. Resumen Objetivos El objetivo de este estudio fue investigar el papel de los receptores agonistas opiáceos periféricos μ, δ1, δ2 y nociceptina en la regulación de la tolerancia cardiaca al efecto arritmogénico de la isquemia‐reperfusión en las ratas. Metodología Ratas Wistar machos anestesiadas para la apertura del tórax fueron sometidas a: 1) experimento 1: 45 minutos de oclusión de la arteria coronaria izquierda (fase 1a 10 min y fase 2b 35 min), y 2 horas de reperfusión; o 2) experimento 2: 10 minutos de isquemia y 10 minutos de reperfusión. En el Experimento 1, 15 minutos antes de la isquemia, se perfundió suero salino o medio de los controles y los opioides específicos μ Dermorfina‐H (Derm‐H), y ([D‐Ala2, N‐Me‐Phe4, Gly‐ol5] encefalina (DAMAGO); el opiode específico δ1 D‐Pen2,5encefalina (DPDPE); nociceptina; y los opioides específicos δ2 Deltorfina‐II (Delt‐II), Delt‐varianteD (Delt‐Dvar), y Deltorfina‐E (Delt‐E). En el Experimento 2, 15 minutos antes de la isquemia, se perfundió DPDPE, Delt‐D, Delt‐Dvar, y Delt‐E. Se perfudieron, 25 minutos antes de la isquemia, el antagonista del receptor opiáceo universal (naltrexona), naloxona metiodida (antagonista que actúa a nivel periférico), el antagonista selectivo δ1 7‐benzilideno naltrexona maleato y el antagonista especifico δ2 naltriben mesilato. Resultados En el Experimento 1, el tratamiento previo con los opioides μ Derm‐H y DAMGO, DPDPE, así como nociceptina a cualquier dosis probada, no redujo la incidencia de arritmias inducidas por isquemia en comparación con los controles durante 45 minutos de isquemia. Los opioides δ2 Delt‐II (0,12 mg/kg), Delt‐Dvar (0,3 mg/kg) y Delt‐E (0,18 mg/kg) demostraron todos efectos antiarrítmicos significativos a la dosis de 150 nmol/kg en comparación con salino o medio de los controles. Nueve de los 19 animales tratados con Delt‐II toleraron sin arritmias ventriculares (SAV) el efecto arritmogénico de la isquemia durante los primeros 10 minutos de isquemia (fase 1a) y 11 de 19 SAV durante los siguientes 35 minutos de isquemia (fase 1b). Delt‐II también disminuyó la incidencia de contracciones ventriculares prematuras (CVP) y taquicardia ventricular (TV) durante casi la mitad de la fase 1a. Delt‐II no afectó a la incidencia de fibrilación ventricular (FV). El tratamiento previo con Delt‐Dvar y Delt‐E bloqueó completamente la incidencia de FV en la fase 1b. Delt‐E también disminuyó las CVP un 50%, y la incidencia de TV se redujo más del doble en la fase 1b de isquemia. No hubo mayor tolerancia por ninguno de los opioides δ2 para el impacto arritmogénico de la reperfusión tras el largo tiempo de isquemia. En el Experimento 2, tras 10 minutos de isquemia y 10 minutos de reperfusión, Delt‐II (0,12 mg/kg) redujo la incidencia de CVP y TV comparado con los controles, y bloqueó completamente la incidencia de FV a los 10 minutos de la reperfusión. Delt‐Dvar y Delt‐E no tuvieron efecto, como lo tuvo DPDPE a los 10 minutos de la reperfusión. El efecto antiarrítmico de Delt‐II durante los 10 minutos de isquemia y 10 minutos de reperfusión fue completamente bloqueado por el inhibidor del receptor opiáceo de acción periférica naloxona metiodida y el inhibidor del receptor opiáceo delta‐2 selectivo naltriben mesilato, pero no por el inhibidor δ1 selectivo 7‐benzylidene naltrexona maleato. Los antagonistas aislados no tienen efectos en la arritmogénesis. Conclusiones La activación del receptor opiáceo δ2 periférico por Delt‐II, Delt‐Dvar y Delt‐E aumentó la tolerancia cardiaca al impacto arritmogénico de la isquemia.