High-Versus Low-Dose Warfarin–Related Teratogenicity: A Case Report and Systematic Review

• Published in: Journal of obstetrics and gynaecology Canada Vol. 40; no. 10; pp. 1348 - 1357
• Main Authors: Dhillon, Sandeep K., Edwards, Jenny, Wilkie, Jodi, Bungard, Tammy J.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Netherlands Elsevier Inc 01.10.2018
• Subjects: Embryopathy; pregnancy; teratogenicity; thromboembolism; valve; warfarin; ACC; thromboembolism; pregnancy; VKA; warfarin; ACCP; LMWH; Embryopathy; NOS; ESC; UFH; AHA; MHV; valve; teratogenicity
• ISSN: 1701-2163
• DOI: 10.1016/j.jogc.2017.11.020

The optimal anticoagulant therapy during pregnancy in women with mechanical heart valves remains controversial. This study highlights a case of high-dose warfarin ingestion throughout pregnancy and performed a systematic review to assess rates of teratogenicity with high versus low warfarin dosing (≤5 mg daily). A literature search for all case reports and available literature was conducted in PubMed, Medline, and EMBASE up to December 2016 using medical subject heading terms “mechanical prosthetic valves,” “pregnancy,” “oral anticoagulants,” “warfarin,” “coumarins,” “heparin, low-molecular-weight,” and “thromboembolism.” To be included, warfarin had to be administered anytime between 6 and 12 weeks of gestation with the dose being specified. The Newcastle-Ottawa Scale was used to assess quality of the cohort data. The woman in the studied case received the highest reported warfarin doses throughout pregnancy (14.5–16.5 mg daily) and delivered a baby with no evidence of teratogenicity to the current age of 5 years. The study identified 23 case reports, with all demonstrating warfarin teratogenicity regardless of high-dose (n = 12) or low-dose (n = 11) warfarin. Twelve cohort studies identified a warfarin teratogenicity rate of 5.0%, with rates of 2.4% and 10.5% with low- and high-dose warfarin, respectively. Risk of bias was moderate (median Newcastle-Ottawa Scale score of 6) for all of the cohort studies. Although a lower prevalence of warfarin-induced teratogenicity is reported with low-dose warfarin, a safe “cut-off” dose is misleading. Teratogenic risk with warfarin is unpredictable, mandating individual decisions regardless of the dose. Il n'y a toujours pas de consensus quant à l'anticoagulothérapie optimale chez les femmes enceintes portant une valvule cardiaque mécanique. Cette étude examine un cas où la patiente a pris de la warfarine à forte dose tout au long de la grossesse et fait une revue systématique visant à déterminer les taux de tératogénicité de la warfarine à forte et à faible (≤5 mg par jour) doses. Nous avons cherché dans PubMed, MEDLINE et Embase toutes les déclarations de cas pertinentes ainsi que des articles, jusqu'à décembre 2016, à partir des sujets médicaux (MeSH) suivants : « mechanical prosthetic valves », « pregnancy », « oral anticoagulants », « warfarine » « coumarins » « heparin, low-molecular-weight » et « thromboembolism ». Nous avons inclus les cas et études où la warfarine avait été administrée entre 6 et 12 semaines de grossesse, et où la dose était mentionnée. La qualité des données de cohorte a été évaluée selon la Newcastle-Ottawa Scale. Dans le cas examiné, la patiente avait reçu les doses de warfarine les plus élevées jamais rapportées pour une grossesse complète (14,5–16,5 mg par jour), et, au moment de l'étude, il n'y avait toujours aucun signe de tératogénicité chez son enfant, qui avait alors cinq ans. Notre revue a recensé 23 déclarations de cas; chacune faisait état d'une tératogénicité de la warfarine, que la dose soit forte (n = 12) ou faible (n = 11). Douze études de cohorte ont été incluses; le taux de tératogénicité global était de 5,0 %, et plus précisément de 2,4 % et de 10,5 % à faible et à forte dose, respectivement. Chacune de ces études présentait un risque de biais modéré (score moyen sur la Newcastle-Ottawa Scale = 6). Bien que les cas de tératogénicité de la warfarine soient moins fréquents à faible dose, dire qu'il existe un seuil sécuritaire serait trompeur. En effet, le risque est imprévisible, de sorte que les décisions doivent être prises en fonction de chaque patiente, quelle que soit sa dose.