Effect of artesunate and mefloquine in combination on the Fridericia corrected QT intervals in Plasmodium falciparum infected adults from Thailand

• Published in: Tropical medicine & international health Vol. 16; no. 4; pp. 458 - 465
• Main Authors: Krudsood, S., Looareesuwan, S., Wilairatama, P., Leowattana, W., Tangpukdee, N., Chalermrut, K., Ramanathan, S., Navaratnam, V., Olliaro, P., Vaillant, M., Kiechel, J. R., Taylor, W. R. J.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Oxford, UK Blackwell Publishing Ltd 01.04.2011; Blackwell
• Subjects: Adolescent; Adult; Antimalarials - administration & dosage; Antimalarials - adverse effects; Antimalarials - therapeutic use; Artemisinins - administration & dosage; Artemisinins - adverse effects; Artemisinins - therapeutic use; artesunate; artesunato; artésunate; Biological and medical sciences; Cardiac arrhythmia; Cardiac dysrhythmias; Cardiology. Vascular system; Drug Combinations; Drug therapy; Drug Therapy, Combination - methods; ECG; electrocardiogram; Electrocardiography; Electrocardiography - drug effects; Female; Fridericia; General aspects; Heart; Human protozoal diseases; Humans; Infectious diseases; intervalle QT; intervalo QT; Malaria; Malaria, Falciparum - drug therapy; Male; Medical sciences; mefloquina; mefloquine; Mefloquine - administration & dosage; Mefloquine - adverse effects; Mefloquine - therapeutic use; Middle Aged; méfloquine; Parasitic diseases; Plasmodium falciparum; Protozoal diseases; QT interval; Risk factors; Torsades de Pointe; torsades de pointes; Torsades de Pointes - chemically induced; Young Adult; Thailand; Asia; Human; Protozoa; Antimalarial; QT interval; Apicomplexa; Protozoal disease; Mefloquine; Arrhythmia; Malaria; Cardiovascular disease; Parasitosis; Excitability disorder; Torsades de Pointe; Infection; Electrodiagnosis; Plasmodium falciparum; electrocardiogram; Heart disease; Artesunate; Torsades de pointes; Electrocardiography; Adult; Parasiticide; Tropical medicine
• ISSN: 1360-2276; 1365-3156
• DOI: 10.1111/j.1365-3156.2010.02714.x

Summary Objective  To ascertain whether mefloquine (MQ) produces electrocardiogram (ECG) changes that could be a risk for Torsades de Pointe (TdP), a potentially malignant, ventricular tachyarrhythmia. Methods  We measured the Fridericia corrected QT (QTcF) intervals on 12 lead ECGs on days (D) 0, 3, 7 in Plasmodium falciparum infected adults, treated with oral artesunate (AS) and MQ as a new fixed dose (n = 25) combination or loose tablets (n = 25) over 3 days. Target total doses were 12 mg/kg of AS and 24–25 mg/kg of MQ. MQ concentrations ([MQ]) were measured by HPLC. Results  All ECG intervals were similar between drug arms and were combined for analysis. Mean QTcF values were 389 (D0), 407 (D3) and 399 (D7) ms (Ps < 0.003 vs. D0); corresponding heart rates and [MQ]s were 83, 67 and 73 beats/minute (Ps≤0.0003 vs. D0) and 0, 3095 and 1721 ng/ml. One male patient (loose arm) had a D3 QTcF 504 ms (D0 406 ms, D7 433 ms). In the modelling of QTcF and JTcF from D0 to D7, significant effects were observed individually for [MQ], temperature and heart rate (HR). The MQ AUC0‐∞ was not a significant factor. Using a manual descending, model building approach to select variables, the HR was the only significant variable (P = 0.001) over time in the model that best explained the changes in the QTcF and JTcF intervals. Conclusions  In this small group of patients, slowing heart rates due to malaria resolution best explained the observed increases in the QTcF intervals. Effet de l’artésunate et de la méfloquine en combinaison sur les intervalles QT de Fridericia corrigés chez les adultes infectés par Plasmodium falciparum en Thaïlande Objectif:  Vérifier si la méfloquine produit des changements de l’ECG pouvant causer un risque de torsades de pointe, une tachyarythmie ventriculaire potentiellement grave. Méthodes:  Nous avons mesuré les intervalles QT de Fridericia corrigés (QTcF) dans 12 ECG menés aux jours (J) 0, 3 et 7, chez des adultes infectés par Plasmodium falciparum, traités à l’artésunate (AS) et à la méfloquine (MQ) par voie orale sous forme d’une nouvelle combinaison à dose fixe (n = 25) ou en comprimés séparés (n = 25), pendant trois jours. Les doses totales ciblées étaient de 12 mg/kg d’AS et 24 à 25 mg/kg de MQ. Les concentrations de MQ ([MQ]) ont été mesurées par HPLC. Résultats:  Tous les intervalles d’ECG étaient similaires entre les bras sous traitement et ont été combinés pour l’analyse. Les valeurs moyennes de QTcF étaient de 389 ms (J0), 407 ms (J3) et 399 ms (J7) (Ps<0,003 vs J0); Les fréquences cardiaques et [MQ] correspondantes étaient de 83, 67 et 73 battements/minute (Ps≤0,0003 vs J0) et 0, 3095 et 1721 ng/ml. Un patient de sexe masculin (dans le bras recevant les comprimés séparés) a eu un QTcF de 504 ms au J3 (ms J0 = 406, ms J7 = 433). Dans la modélisation des QTcF et JTcF de J0 à J7, des effets significatifs ont été observés individuellement pour la [MQ], la température et la fréquence cardiaque. La courbe AUC0‐∞ pour la MQ n’était pas un facteur significatif. En utilisant une approche de construction de modèles à régression manuelle pour la sélection des variables, la fréquence cardiaque était la seule variable significative (P = 0,001) au cours du temps dans le modèle expliquant le mieux les changements dans les intervalles QTcF et JTcF. Conclusions:  Dans ce petit groupe de patients, le ralentissement de la fréquence cardiaque lié au traitement de la malaria expliquait mieux l’augmentation observée des intervalles QTcF. Efecto del artesunato y la mefloquina en combinación, en los intervalos QT (Fridericia) corregidos, en adultos infectados con Plasmodium falciparum en Tailandia Objetivo:  Evaluar si la mefloquina produce cambios en el electrocardiograma (ECG) que podrían ser de riesgo para Torsades de Pointe, una taquiarritmia ventricular potencialmente maligna. Métodos:  Hemos medido los intervalos QT Fridericia corregidos (QTcF) en ECG estándar de 12 derivaciones, en los días (D) 0, 3, 7, en adultos infectados con Plasmodium falciparum y tratados con artesunato oral (AS) y mefloquina (MQ) como una nueva combinación de dosis fija (n = 25) o en comprimidos sueltos (n = 25) durante tres días. Las dosis totales eran 12 mg/kg de AS y 24‐25 mg/kg de MQ. Las concentraciones de MQ ([MQ]) se midieron mediante HPLC. Resultados:  Todos los intervalos ECG fueron similares entre los diferentes brazos de medicamento y se combinaron para realizar el análisis. Los valores medio de QTcF eran 389 (D0), 407 (D3) y 399 (D7) ms (Ps<0.003 vs. D0); las tasas cardiacas corrrespondientes y [MQ]s eran 83, 67 y 73 pulsaciones/minuto (Ps≤0.0003 vs. D0) y 0, 3095 y 1721 ng/ml. Un paciente hombre (brazo suelto) tenía un D3 QTcF 504 ms (D0 406 ms, D7 433 ms). En el modelaje de QTcF y JTcF del D0 al D7, se observaron efectos significativos individuales para [MQ], temperatura y frecuencia cardiaca. El MQ AUC0‐∞ no era un factor significativo. Utilizando un enfoque de construcción del modelo manual descendente para seleccionar las variables, la tasa cardiaca era la única variable significativa (P = 0.001) a lo largo del tiempo en el modelo que mejor explicaba los cambios en los intervalos QTcF y JTcF. Conclusiones:  En este pequeño grupo de pacientes, la frecuencia cardiaca disminuida por la resolución de la malaria es la mejor explicación del aumento observado en los intervalos QTcF.