Functional evidence for two distinct mechanisms of action of progesterone and selective progesterone receptor modulator on uterine leiomyomas

• Published in: Fertility and sterility Vol. 122; no. 2; pp. 341 - 351
• Main Authors: Milewska, Gabriela, Ponikwicka–Tyszko, Donata, Bernaczyk, Piotr, Lupu, Oana, Szamatowicz, Michal, Sztachelska, Maria, Pilaszewicz-Puza, Agata, Koda, Mariusz, Bielawski, Tomasz, Zbucka-Kretowska, Monika, Pawelczyk, Adam, Tomaszewski, Jakub, Li, Xiangdong, Huhtaniemi, Ilpo, Wolczynski, Slawomir, Rahman, Nafis A.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: United States Elsevier Inc 01.08.2024
• Subjects: extracellular matrix; growth factors; Leiomyoma; progesterone; selective progesterone receptor modulator; Leiomyoma; selective progesterone receptor modulator; growth factors; extracellular matrix; progesterone
• ISSN: 0015-0282; 1556-5653; 1556-5653
• DOI: 10.1016/j.fertnstert.2024.02.046

To study the specific mechanisms through which progesterone and selective progesterone receptor modulators impact the growth, synthesis, and accumulation of the extracellular matrix in uterine leiomyomas. Laboratory study. Academic Research Institutions. This study involved reproductive-age women diagnosed with infertility associated uterine leiomyomas who underwent myomectomy either after selective progesterone receptor modulator ulipristal acetate (UA) treatment or without any pharmacological pretreatment. Control samples included healthy myometrium tissue (n = 100). Specimens were obtained from the Department of Reproduction and Gynecological Endocrinology and Biobank, Medical University of Bialystok, Poland. Daily (5 mg/d) UA treated for 2 months (n = 100) and untreated (n = 150) patients with uterine leiomyomas or normal healthy myometrium (n = 100) tissue samples immediately after surgery were collected for transcriptional analysis and assessments. Progesterone-induced activation of the signaling pathways related to uterine leiomyomas extracellular matrix synthesis, deposition, and growth, as well as the expression profile of progesterone receptors in uterine leiomyomas, were assessed. The results indicated that progesterone activated the transforming growth factor-β and SMAD3 signaling pathways and promoted proliferation, growth, and extracellular matrix remodeling in uterine leiomyomas by up-regulating SMAD3, transforming growth factor-β (TGF-β) receptor type 1 and II, Ras homolog A, vascular endothelial growth factor, or increasing the fibrosis-related gene collagen, type I, ɑ-1, and procollagen, type I, ɑ-1 production. In contrast, UA had inhibitory effects on these processes. The study also showed that both nuclear and membrane progesterone receptors play distinct roles in uterine leiomyoma pathobiology. We showed that both nuclear and membrane progesterone receptors were relevant in the treatment of uterine leiomyomas, especially when combined with selective progesterone receptor modulators. Novel therapeutic approaches combining selective progesterone receptor modulators with or without direct and indirect extracellular matrix targeting through selected specifically TGF-β and SMAD3 (SMAD3, TGF-β receptor types 1 and II, Ras homolog A, vascular endothelial growth factor, collagen, type I, ɑ-1) signaling pathways could therefore be a treatment option for uterine leiomyomas. Evidencia funcional de dos mecanismos de acción distintos de progesterona y un modulador selectivo del receptor de progesterona en los leiomiomas uterinos Estudiar los mecanismos específicos a través de los cuales la progesterona y los moduladores selectivos del receptor de progesterona impactan el crecimiento, síntesis y acumulación de la matriz extracelular en los leiomiomas uterinos. Estudio de laboratorio. Instituciones de Investigación Académica. Este estudio involucró a mujeres en edad reproductiva con diagnóstico de infertilidad asociada a leiomiomas uterinos que se sometieron a miomectomía ya sea después de un tratamiento con el modulador selectivo del receptor de progesterona acetato de ulipristal (UA) o sin ningún tratamiento previo farmacológico. Las muestras control incluyeron tejido de miometrio sano (n = 100). Las muestras se obtuvieron del Departamento de Reproducción y Endocrinología Ginecológica y del Biobanco de la Universidad Médica de Bialystok, Polonia. Se recolectaron muestras de tejido miometrial inmediatamente después de cirugía para su análisis y evaluación transcripcional de pacientes con leiomiomas uterinos tratadas durante dos meses con UA diario (5mg/d) (n = 100) y de pacientes que no recibieron tratamiento (n = 150) o miometrio sano normal (n = 100). Se evaluó la activación inducida por progesterona de las vías de señalización relacionadas con la síntesis, el depósito y el crecimiento de la matriz extracelular de los leiomiomas uterinos, así como el perfil de expresión de los receptores de progesterona en los leiomiomas uterinos. Los resultados indicaron que la progesterona activó las vías de señalización del factor de crecimiento transformador-β y SMAD3 y promovió la proliferación, el crecimiento y la remodelación de la matriz extracelular en los leiomiomas uterinos mediante la regulación a la alta de SMAD3, el receptor del factor de crecimiento transformador-β (TGF-β) tipo I y II, el homólogo A de Ras, el factor de crecimiento vascular endotelial, o aumentando la producción del gen de colágeno relacionado con fibrosis, tipo I, ɑ-1, y procolágeno, tipo I, ɑ-1. Por el contrario, el UA tuvo efectos inhibidores sobre estos procesos. El estudio también mostró que los receptores de progesterona tanto nucleares como de membrana desempeñan funciones distintas en la biopatología del leiomioma uterino.