Efficacy of a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor (PRN‐473) in the treatment of canine pemphigus foliaceus

• Published in: Veterinary dermatology Vol. 31; no. 4; pp. 291 - e71
• Main Authors: Goodale, Elizabeth C., Varjonen, Katarina E., Outerbridge, Catherine A., Bizikova, Petra, Borjesson, Dori, Murrell, Dedee F., Bisconte, Angelina, Francesco, Michelle, Hill, Ronald J., Masjedizadeh, Mohammad, Nunn, Philip, Gourlay, Steven G., White, Stephen D.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: England Wiley Subscription Services, Inc 01.08.2020
• Subjects: Animals; Autoantibodies - blood; Autoimmune diseases; Bruton's tyrosine kinase; Desmocollin; Disease; Dog Diseases - drug therapy; Dog Diseases - immunology; Dogs; Dosage; Enzyme inhibitors; Female; Immunoglobulin G; Immunoglobulin G - blood; Leukocytes (mononuclear); Male; Pemphigus; Pemphigus - drug therapy; Pemphigus - veterinary; Peripheral blood mononuclear cells; Pilot Projects; Protein Kinase Inhibitors - administration & dosage; Protein Kinase Inhibitors - therapeutic use; Remission; Skin diseases; Tumors; Tyrosine kinase inhibitors
• ISSN: 0959-4493; 1365-3164
• DOI: 10.1111/vde.12841

Background Bruton's tyrosine kinase (BTK) is important in B‐cell signalling. Efficacy has been reported for BTK inhibitors (BTKi) in human autoimmune diseases. Canine pemphigus foliaceus (cPF) is the most common canine autoimmune skin disease. Objectives To determine the safety and efficacy of a BTKi in cPF treatment. Animals Nine privately owned dogs. Methods and materials Nine dogs diagnosed with PF were administered BTKi PRN473. Initial dosages were ≈15 mg/kg once daily, increased to twice daily if inadequate response was seen. Treatment continued for a maximum of 20 weeks, attempting decrease to every other day. Dogs were monitored with complete blood counts, serum biochemistry panels, urinalyses and evaluated with a modified version of a validated human Pemphigus Disease Activity Index (cPDAI). Anti‐desmocollin‐1 (DSC‐1) and desmoglein‐1 (DSG‐1) immunoglobulin G (IgG) titres were performed before and after the treatment period. Drug bound to target was measured in peripheral blood mononuclear cells. Results All nine dogs showed reduction in lesions and cPDAI score during the first two weeks of treatment. At the end of the study, four responses were considered “good”, two “fair”, two “poor” and one dog withdrawn due to recurrence of a previously excised mast cell tumour. Four dogs continued to improve by Week 4; three sustained near complete remission by study's end. The anti‐DSC‐1 IgG titre decreased in three dogs, increased in two, was undetected in three and was not performed in the withdrawn dog. No dogs had detectable IgG to DSG1. Possible adverse effects occurred in three dogs. Conclusions and clinical importance Bruton's tyrosine kinase inhibitor monotherapy may have beneficial effects in some cases of cPF. RésuméContexteLa BTK (Bruton's tyrosine kinase) est une voie importante d'activation des cellules B. L'efficacité a été rapportée pour les inhibiteurs de BTK (BTKi) dans les maladies auto‐immunes de l'homme. Le pemphigus foliacé du chien (cPF) est la dermatite auto‐immune la plus fréquente du chien.ObjectifsDéterminer l'efficacité et l'innocuité d'un BTKi dans le traitement d'un cPF.SujetsNeufs chiens de propriétaires.Matériels et méthodesNeuf chiens diagnostiqués avec PF ont reçu du BTKi PRN473. Les doses initiales étaient ≈15 mg/kg une fois par jour, augmenté à deux fois par jour si une réponse inadéquate était observée. Le traitement était poursuivi au maximum 20 semaines, tentant de réduire à jours alternés. Les chiens étaient monitorés par une formule sanguine, un profil biochimique, une analyse urinaire et évalués par une version modifiée de cPDAI (Pemphigus Disease Activity Index) validée chez l'homme. Les concentrations d'immunoglobuline G (IgG) anti‐desmocolline‐1 (DSC‐1) et desmogléine‐1 (DSG‐1) ont été réalisées avant et après traitement. Le portage de la molécule à sa cible a été mesuré dans les cellules mononuclées sanguines périphériques.RésultatsTous les neuf chiens ont montré une diminution des lésions et du score cPDAI au cours des deux premières semaines de traitement. A la fin de l’étude, quatre réponses ont été considérées comme « bonnes », deux « moyennes, deux « faibles » et un chien a été retiré en raison d'une récidive d'un mastocytome précédemment retiré. Quatre chiens ont continué à s'améliorer jusqu’à la semaine 4 ; trois étaient presque en rémission complète à la fin de l’étude. La concentration d'IgG anti‐DSC‐1 a diminué pour trois chiens, augmenté pour deux et était non détectable pour trois et n'a pas été réalisée pour le chien exclu. Aucun chien n'avait d'IgG détectable pour DSG1. Les effets secondaires se sont produits chez trois chiens.Conclusions et importance cliniqueLe traitement unique par inhibiteur de tyrosine kinase de Bruton pourrait avoir des effets bénéfiques pour certains cas de cPF. ResumenIntroducciónla tirosina quinasa (BTK) de Bruton es importante en las señales de células B. Se ha informado de resultados beneficiosos de los inhibidores de BTK (BTKi) en enfermedades autoinmunes humanas. El pénfigo foliáceo canino (cPF) es la enfermedad cutánea autoinmune canina más común.ObjetivosDeterminar la seguridad y eficacia de un BTKi en el tratamiento de cPF.AnimalesNueve perros de propietarios particulares.Métodos y materialesnueve perros diagnosticados con PF recibieron BTKi PRN473. Las dosis iniciales fueron de ≈ 15 mg/kg una vez al día, aumentadas a dos veces al día si se observaba una respuesta inadecuada. El tratamiento continuó durante un máximo de 20 semanas, intentando disminuirlo cada dos días. Los perros fueron evaluados con recuentos sanguíneos completos, paneles de bioquímica en suero, análisis de orina y una versión modificada de un índice de actividad validado de la enfermedad del pénfigo humano (cPDAI). Los títulos de inmunoglobulina G (IgG) de anti‐desmocolina‐1 (DSC‐1) y desmogleína‐1 (DSG‐1) se analizaron antes y después del período de tratamiento. La cantidad de fármaco unido a su diana se midió en células mononucleares de sangre periférica.Resultadoslos nueve perros mostraron una reducción en las lesiones y de los valores de cPDAI durante las primeras dos semanas de tratamiento. Al final del estudio, cuatro respuestas se consideraron “buenas”, dos “aceptables”, dos “pobres” y un perro fue retirado debido a la recidiva de un mastocitoma previamente extirpado. Cuatro perros continuaron mejorando en la semana 4; y tres mostraron una remisión casi completa al final del estudio. El título de IgG anti‐DSC‐1 disminuyó en tres perros, aumentó en dos, no se detectó en tres y no se realizó en el perro retirado. Ningún perro tenía IgG detectable a DSG1. Posibles efectos adversos se observaron en tres perros.Conclusiones e importancia clínicala monoterapia con el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton puede tener efectos beneficiosos en algunos casos de cPF. ZusammenfassungHintergrundDie Bruton Tyrosinkinase (BTK) spielt beim Signalweg der B‐Zellen eine wichtige Rolle. Von der Wirksamkeit der BTK Inhibitoren (BTKi) bei Autoimmunerkrankungen des Menschen wurde bereits berichtet. Pemphigus foliaceus beim Hund (cPF) ist die häufigste autoimmune Hauterkrankung des Hundes.ZieleFeststellung der Sicherheit und Wirksamkeit eines BTKi bei der Behandlung des cPF.TiereNeun Hunde in Privatbesitz.Methoden und MaterialienNeun Hunden, die mit PF diagnostiziert worden waren, wurde BTKi PRN473 verabreicht. Anfangsdosen waren ≈ 15 mg/kg einmal täglich, bei einer unzureichenden Antwort wurde eine Erhöhung auf zweimal täglich durchgeführt. Die Behandlung wurde für ein Maximum von 20 Wochen fortgeführt, wobei eine Dosisreduktion auf jeden zweiten Tag versucht wurde. Die Hunde wurden mit Blutbild, Serumbiochemie, Urinanalyse überwacht und wurden mit einer modifizerten Version eines validierten humanen Pemphigus Disease Activity Index (cPDAI) evaluiert. Es wurden Immunglobulin‐G (IgG)‐Titer auf Anti‐Desmocollin‐1 (DSC‐1) und Desmoglein‐1 (DSG‐1) vor und nach einer jeden Behandlungsperiode bestimmt. Der Wirkstoff, welcher an das Target gebunden war, wurde in den peripheren Blutmononuklearzellen bestimmt.ErgebnisseAlle neun Hunde zeigten eine Verminderung ihrer Läsionen und des cPDAI Werts während der ersten zwei Wochen der Behandlung. Am Ende der Studie wurden vier Hunde als „gut“, zwei als „moderat“, zwei als „geringgradig“ und zwei als „schlecht“ eingestuft, ein Hund wurde aufgrund eines wiederaufgetretenen, zuvor entfernten, Mastzelltumors aus der Studie genommen. Vier Hunde verbesserten sich weiterhin bis zur Woche 4; bei dreien bestand eine fast vollständige Remission zu Studienende. Der Anti‐DSC‐1 IgG Titer nahm bei drei Hunden ab, bei zwei Hunden zu, konnte bei drei weitere Hunden nicht bestimmt werden und wurde bei dem ausgefallenen Hund nicht bestimmt. Keiner der Hunde hatte feststellbare IgG gegenüber DSG1. Mögliche Nebenwirkungen traten bei drei Hunden auf.Schlussfolgerungen und klinische BedeutungEine Bruton Tyrosinkinase‐Inhibitor Monotherapie könnte günstige Auswirkungen auf einige Fälle von cPF bei Hunden haben. 要約背景ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)はB細胞シグナル伝達において重要である。人の自己免疫性疾患においてBTK阻害剤(BTKi)の有効性が報告されている。犬の落葉状天疱瘡(cPF)は、最も一般的な犬の自己免疫性皮膚疾患である。目的本研究の目的は、cPF治療におけるBTKiの安全性と有効性を決定することである。供試動物9頭の飼育犬。材料と方法PFと診断した9頭の犬にBTKi PRN473を投与した。初期用量は1日1回≈15mg / kgであったが、反応が不十分な場合は1日2回に増量した。治療は最大20週間継続し、1日おきの減量を試みた。犬を、全血球計算、血清生化学パネル、尿検査でモニターし、検証済みの人天疱瘡疾患活動性指数(cPDAI)の修正版で評価した。治療期間の前後で、抗デスモコリン‐1(DSC‐1)およびデスモグレイン‐1(DSG‐1)免疫グロブリンG(IgG)力価を測定した。標的に結合した薬物を、末梢血単核細胞で測定した。結果9頭すべての犬が、治療の最初の2週間で病変とcPDAIスコアの減少を認めた。研究終了時に4頭が「良」、2頭が「可」、2頭が「不良」とみなし、1頭が以前に切除されたマスト細胞腫瘍の再発により離脱した。 4頭の犬は4週目まで改善し続けた。 3頭は研究終了時までにほぼ完全寛解を維持した。抗DSC‐1 IgG力価は3頭の犬で減少し、2頭で増加し、3頭で検出されず、離脱した犬では実施されなかった。 DSG1に対するIgGは検出されなかった。 3頭の犬で副作用の可能性が生じた。結論と臨床的重要性ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の単独療法は、cPFのいくつかの症例で有益な効果をもたらす可能性がある。 摘要背景Bruton酪氨酸激酶 (BTK) 在B细胞信号转导中很重要。已报告BTK抑制剂(BTKi)在人类自身免疫性疾病中的疗效。犬落叶型天疱疮(cPF)是最常见的犬自身免疫性皮肤病。目的确定BTKi治疗cPF 的安全性和疗效。动物9只私家犬。方法和材料对诊断为PF的9只犬给予BTKi PRN473。初始剂量约为15mg/kg,每日一次,如果观察到反应不足,则增加至每日两次。治疗最长持续20周,尝试降低到隔日一次。通过全血细胞计数、血清生化全项、尿分析对犬进行监测,并使用改良版本的经验证的人天疱疮疾病活动指数(cPDAI)进行评估。在治疗期前后进行抗桥粒糖蛋白‐1(DSC‐1)和桥粒芯蛋白‐1(DSG‐1)免疫球蛋白G(IgG)滴度检测。在外周血单核细胞中检测与靶点结合的药物。结果在治疗前两周,所有9只犬均显示病变和cPDAI评分减少。研究结束时,认为4例缓解为“良好”,2例为“一般”,2例为“较差”,1只犬因既往切除的肥大细胞瘤复发而退出研究。4只犬在第4周时持续改善;3只犬在研究结束时持续接近完全缓解。3只犬的抗 DSC‐1 IgG滴度降低,2只犬的抗 DSC‐1 IgG滴度升高,3只犬中未检测到,退出犬中未进行检测。所有犬均未检出DSG1 IgG。3只犬可能发生不良反应。结论和临床重要性Bruton酪氨酸激酶抑制剂单药治疗可能对某些cPF病例有益。 ResumoContextoA tirosina quinase de Bruton (BTK) é importante na sinalização de células B. Tem sido relatada em humanos a eficácia de inibidores da BTK (BTKi) em doenças autoimunes. O pênfigo foliáceo canino (cPF) é a doença de pele autoimune canina mais comum.ObjetivosDeterminar a segurança e a eficácia de um BTKi no tratamento de cPF.AnimaisNove cães de propriedade privada.Métodos e materiaisNove cães diagnosticados com PF receberam BTKi PRN473. As doses iniciais foram de ≈ 15 mg / kg uma vez ao dia, e aumentadas para duas vezes ao dia caso fosse observada resposta inadequada. O tratamento foi mantido por no máximo 20 semanas, tentando reduzir para dias alter