Insertion of a series of aminoacids between thioproline and hexitol or aminohexitol mononitrates for the search of activity in the treatment of angina pectoris

• Published in: Comptes rendus de l'Académie des sciences. Series IIC, Chemistry Vol. 2; no. 3; pp. 133,135 - 133,137
• Main Authors: Nallet, Jean-Pierre, Megard, Anne-Lise, Arnaud, Christian, Lanteri, Pierre, Bea, Marie-Luce, Richard, Vincent, Berdeaux, Alain
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: ISSY-LES-MOULINEAUX Elsevier B.V 01.03.1999; Elsevier
• Subjects: angina pectoris; Antianginal agents. Coronary vasodilator agents; Biological and medical sciences; Cardiovascular system; Chemistry; Chemistry, Multidisciplinary; hexitol and aminodeoxyhexitol mononitrates; Medical sciences; NO donors; peptide chemistry; Pharmacology. Drug treatments; Physical Sciences; Science & Technology; hexitol and aminodeoxyhexitol mononitrates; angina pectoris; NO donors; peptide chemistry; Antianginal agent; Structure activity relation; Aminoacid; Blood vessel; Organic nitrate; Aorta; Smooth muscle; Chemical synthesis; In vitro; Biological activity; Vasodilation; Acquired tolerance
• ISSN: 1387-1609; 1878-5859
• DOI: 10.1016/S1387-1609(99)80055-3

With the final aim to overcome the tolerance phenomenon which frequently takes place during the therapeutical use of organic nitrates (NTG, nitoglycerin, IS-5MN, isosorbide-5-mononitrate, ISDN, isosorbide dinitrate) for the treatment of angina pectoris, we have synthesized new compounds by inserting different aminoacids between the thioproline and the hexitol or-aminodeoxyhexitol moieties of a series of mononitrate derivatives that we have already obtained in our laboratory and that exhibited promising hemodynamic effects. L'emploi de nitrates organiques constitue une thérapie appropriée contre l'angine de poitrine. L'inconvénient majeur qui apparaît au cours du traitement est le développement de phénomènes d'accoutumance. La recherche de nouvelles familles de dérivés nitrés dépourvus de cet effet se justifie donc. Notre équipe a déjà montré que des dérivés mononitrés d'hexitols et d'aminodéoxyhexitols comportant un groupe soufré présentaient des effets vasorelaxants intéressants dans le test des aortes de rats isolées sans endothélium et précontractées par action de la norépinéphrine [3]. L'insertion de divers aminoacides entre les groupes thioproline et hexitol (ou aminodéoxyhexitol) de ces composés pouvait constituer une voie d'accès à une nouvelle série de produits à tester, dans un premier temps, pour leurs propriétés hémodynamiques et, par la suite, pour une diminution du phénomène de tolérance que pourraient induire les aminoacides ainsi inclus. Cela peut être illustré par le composé 1 ( schéma 1), dans lequel l'insertion des aminoacides est réalisée via la création de liaisons peptidiques entre le CO du groupe thioproline et le NH du 5-amino-5-déoxy-1,4:3,6-dianhydro L-iditol-2-nitrate. L'intérêt de ces synthèses de nouveaux composés réside dans l'emploi d'une chimie peptidique classique utilisant DCC (dicyclohexylcarbodiimide) ou CMC [1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide métho- para-toluène sulfonate] et HOBt (1-hydroxybenzotriazole hydrate). Les insertions de glycine, alanine, valine, phénylalanine et méthionine ont permis de synthétiser respectivement 8a/9a, 8b/9b, 8c/9c, 8d/9d et 8e/9e. Deux voies de synthèse ont été explorées ( figure 1, voies A et B). La voie A permet d'obtenir les molécules cibles plus rapidement en n'utilisant les dérivés nitrés qu'en fin de synthèse. La voie B permet en