Multiplexed serum biomarkers to discriminate nonviable and ectopic pregnancy

• Published in: Fertility and sterility Vol. 122; no. 3; pp. 482 - 493
• Main Authors: Barnhart, Kurt T., Bollig, Kassie J., Senapati, Suneeta, Takacs, Peter, Robins, Jared C., Haisenleder, Daniel J., Beer, Lynn A., Savaris, Ricardo F., Koelper, Nathanael C., Speicher, David W., Chittams, Jesse, Bao, Jingxuan, Wen, Zixuan, Feng, Yanbo, Kim, Mansu, Mumford, Sunni, Shen, Li, Gimotty, Phyllis
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: United States Elsevier Inc 01.09.2024
• Subjects: Abortion, Spontaneous - blood; Abortion, Spontaneous - diagnosis; Adult; biomarker; Biomarkers - blood; Case-Control Studies; Diagnosis, Differential; Ectopic pregnancy; Female; Humans; Machine Learning; multiple marker; Predictive Value of Tests; Pregnancy; Pregnancy Trimester, First - blood; Pregnancy, Ectopic - blood; Pregnancy, Ectopic - diagnosis; Reproducibility of Results; Ectopic pregnancy; biomarker; machine learning; multiple marker
• ISSN: 0015-0282; 1556-5653; 1556-5653
• DOI: 10.1016/j.fertnstert.2024.04.028

To evaluate combinations of candidate biomarkers to develop a multiplexed prediction model for identifying the viability and location of an early pregnancy. In this study, we assessed 24 biomarkers with multiple machine learning-based methodologies to assess if multiplexed biomarkers may improve the diagnosis of normal and abnormal early pregnancies. A nested case-control design evaluated the predictive ability and discrimination of biomarkers in patients at risk of early pregnancy failure in the first trimester to classify viability and location. Three university hospitals. A total of 218 individuals with pain and/or bleeding in early pregnancy: 75 had an ongoing intrauterine gestation; 68 had ectopic pregnancies (EPs); and 75 had miscarriages. Serum levels of 24 biomarkers were assessed in the same patients. Multiple machine learning-based methodologies to evaluate combinations of these top candidates to develop a multiplexed prediction model for the identification of a nonviable pregnancy (ongoing intrauterine pregnancy vs. miscarriage or EP) and an EP (EP vs. ongoing intrauterine pregnancy or miscarriage). The predicted classification using each model was compared with the actual diagnosis, and sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, conclusive classification, and accuracy were calculated. Models using classification regression tree analysis using 3 (pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 3 [PSG3], chorionic gonadotropin-alpha subunit, and pregnancy-associated plasma protein-A) biomarkers were able to predict a maximum sensitivity of 93.3% and a maximum specificity of 98.6%. The model with the highest accuracy was 97.4% (with 70.2% receiving classification). Models using an overlapping group of 3 (soluble fms-like tyrosine kinase-1, PSG3, and tissue factor pathway inhibitor 2) biomarkers achieved a maximum sensitivity of 98.5% and a maximum specificity of 95.3%. The model with the highest accuracy was 94.4% (with 65.6% receiving classification). When the models were used simultaneously, the conclusive classification increased to 72.7% with an accuracy of 95.9%. The predictive ability of the biomarkers in the random forest produced similar test characteristics when using 11 predictive biomarkers. We have demonstrated a pool of biomarkers from divergent biological pathways that can be used to classify individuals with potential early pregnancy loss. The biomarkers choriogonadotropin alpha, pregnancy-associated plasma protein-A, and PSG3 can be used to predict viability, and soluble fms-like tyrosine kinase-1, tissue factor pathway inhibitor 2, and PSG3 can be used to predict pregnancy location. Biomarcadores séricos multiplexados para discriminar entre embarazo no viable y embarazo ectópico Evaluar las combinaciones de posibles biomarcadores candidatos para desarrollar un modelo de predicción multiplexado para identificar la viabilidad y localización de un embarazo precoz. En este estudio, evaluamos 24 biomarcadores con múltiples metodologías basadas en el aprendizaje automatizado para evaluar si los biomarcadores multiplexados pueden mejorar el diagnóstico de embarazos precoces normales y anormales. Un diseño anidado de casos y controles evaluó la capacidad predictiva y discriminatoria de los biomarcadores en pacientes con riesgo de fracaso precoz del embarazo durante el primer trimestre para clasificar la viabilidad y la localización. Tres hospitales universitarios. Un total de 218 personas con dolor y/o hemorragia en el embarazo precoz: 75 tuvieron una gestación intrauterina en curso; 68 tuvieron embarazos ectópicos (EP); y 75 tuvieron abortos espontáneos. Se evaluaron los niveles séricos de 24 biomarcadores en las mismas pacientes. Se utilizaron múltiples metodologías basadas en el aprendizaje automatizado para evaluar combinaciones de estos principales candidatos para desarrollar un modelo de predicción multiplexado para la identificación de un embarazo no viable (embarazo intrauterino en curso vs. aborto espontáneo o EP) y un EP (EP vs. embarazo intrauterino en curso o aborto espontáneo). La clasificación prevista con cada modelo se comparó con el diagnóstico real y se calcularon la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo, el valor predictivo negativo, la clasificación concluyente y la precisión. Los modelos que utilizaron el análisis de árbol de regresión de clasificación con 3 biomarcadores (la beta-1-glicoproteína 3 específica del embarazo [PSG3], la subunidad alfa de la gonadotropina coriónica y la proteína plasmática-A asociada al embarazo) pudieron predecir una sensibilidad máxima del 93.3% y una especificidad máxima del 98.6%. El modelo con mayor exactitud fue del 97.4% (con un 70.2% siendo clasificados). Los modelos que utilizaron un grupo superpuesto de 3 biomarcadores (la tirosina quinasa-1 soluble similar al fms, el PSG3 y el inhibidor 2 de la vía del factor tisular) alcanzaron una sensibilidad máxima del 98.5% y una especificidad máxima del 95.3%. El modelo con mayor precisión fue del 94.4% (con una clasificación del 65.6%). Cuando los modelos se utilizaron simultáneamente, la clasificación concluyente aumentó al 72.7% con una precisión del 95.9%. La capacidad predictiva de los biomarcadores en el bosque aleatorio produjo características de prueba similares cuando se utilizaron 11 biomarcadores predictivos. Hemos demostrado que un conjunto de biomarcadores de vías biológicas divergentes pueden utilizarse para clasificar a individuos con potencial pérdida precoz del embarazo. Los biomarcadores coriogonadotropina alfa, proteína plasmática A asociada al embarazo y PSG3 pueden utilizarse para predecir la viabilidad; así como la tirosina quinasa-1 soluble similar al fms, el inhibidor 2 de la vía del factor tisular y el PSG3 pueden utilizarse para predecir la localización del embarazo.