Inhibition of mTOR protects against skeletal muscle and kidney injury following hindlimb ischemia-reperfusion in rats by regulating MEK1/ERK1/2 activity

Purpose: We have previously demonstrated that activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR)/inhibitory-κB-α/nuclear factor-κB p65 signaling pathway mediates organ injuries through increased oxidative/nitrosative stress and inflammatory response in rat models of hind limb ischemia/reperfusio...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Published inCukurova Medical Journal Vol. 47; no. 1; pp. 219 - 232
Main Authors AKINCI UYSAL, Çağla, TEMİZ REŞİTOĞLU, Meryem, GÜDEN, Demet Sinem, ŞENOL, Sefika Pınar, VEZİR, Özden, SUCU, Nehir, TUNÇTAN, Bahar, MALİK, Kafait U., FIRAT, Seyhan
Format Journal Article
LanguageEnglish
Published Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi 01.01.2022
Cukurova University
Subjects
Online AccessGet full text

Cover

Loading…
More Information
Summary:Purpose: We have previously demonstrated that activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR)/inhibitory-κB-α/nuclear factor-κB p65 signaling pathway mediates organ injuries through increased oxidative/nitrosative stress and inflammatory response in rat models of hind limb ischemia/reperfusion (HL I/R). Following up our previous findings regarding I/R injury through mammalian target of rapamycin (mTOR), we aimed to focus on the possible interaction between mammalian target of rapamycin (mTOR and mitogen-activated protein kinase kinase (MEK)1/extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 pathway in hind limb ischemia/reperfusion (HL I/R) resulting in target and remote organ injuries in the present study. Materials and Methods: Male Wistar rats were divided into four groups. HL I/R was induced by occluding with tourniquets of both hind limbs. Following 4 h, the tourniquets were removed following reperfusion for 4 h. After 4 h of reperfusion blood, kidney, and gastrocnemius muscle were collected. Results: HL I/R caused an increase in phosphorylation and/or expression of rpS6, MEK1, ERK1/2, tumor necrosis factor-α, inducible nitric oxide synthase, gp91phox, p22phox, and nitrotyrosine as well as nitrite levels in gastrocnemius muscle, kidney, and/or serum. Additionally, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and myeloperoxidase levels were increased in the tissues of rats subjected to HL I/R. Rapamycin, the selective inhibitor of mTOR, abolished all the effects mentioned above caused by HL I/R in the rat’s muscle and kidney. Conclusion: These data suggest that activation of the MEK1/ERK1/2 pathway contributes to mTOR-mediated HL I/R-induced target and remote organ injury. Amaç: Arka bacak iskemisi/reperfüzyonun (İ/R) sıçan modellerinde, rapamisinin memelilerdeki hedefi (mTOR)/inhibitör-κB-α/nükleer faktör-κB p65 sinyal ileti yolu etkinliğinin, artan oksidatif/nitrozatif stres ve inflamatuvar yanıt yoluyla organ zedelenmelerine aracılık ettiğini daha önce göstermiştik. mTOR’un İ/R zedelenmesine katkıda bulunduğuna ilişkin önceki bulgularımızı referans alarak, bu çalışmada arka bacak İ/R'ye bağlı hedef ve uzak organ zedelenmelerinde mTOR ile MEK1/ERK1/2 yolu arasındaki olası etkileşime odaklanmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Erkek Wistar sıçanlar dört gruba ayrıldı. Arka bacak İ/R, her iki arka ekstremitelerine turnikeler uygulanarak iskemi oluşturuldu. İskemiden 4 saat sonra turnikeler açılarak 4 saat reperfüzyon uygulandı. 4 saatlik reperfüzyondan sonra kan, böbrek ve gastroknemius kası izole edildi. Bulgular: Arka bacak İ/R uygulaması gastroknemius kasında, böbrekte ve/veya serumda rpS6, MEK1, ERK1/2, tümör nekroz faktörü-α, indüklenebilir nitrik oksit sentaz, gp91phox, p22phox ve nitrotirozinin fosforilasyonu ve/veya ekspresyonu ile birlikte nitrit düzeylerinde artışa neden oldu. Ayrıca, İ/R uygulanan sıçanların dokularında nikotinamit adenin dinükleotit fosfat oksidaz ve miyeloperoksidaz seviyeleri arttı. mTOR'un seçici inhibitörü olan rapamisin, sıçanlarda kas ve böbrek dokusunda İ/R'nin neden olduğu yukarıda bahsedilen tüm etkileri ortadan kaldırdı. Sonuç: Bu veriler, MEK1/ERK1/2 yolunun etkinliğinin, mTOR’un aracılık ettiği arka bacak İ/R’nin neden olduğu hedef ve uzak organ zedelenmesine katkıda bulunduğunu göstermektedir.
ISSN:2602-3032
2602-3040
DOI:10.17826/cumj.1021518