Overcoming the Unexpected Functional Inversion of a PqsR Antagonist in Pseudomonas aeruginosa: An In Vivo Potent Antivirulence Agent Targeting pqs Quorum Sensing

• Published in: Angewandte Chemie Vol. 126; no. 4; pp. 1127 - 1130
• Main Authors: Lu, Cenbin, Maurer, Christine K., Kirsch, Benjamin, Steinbach, Anke, Hartmann, Rolf W.
• Format: Journal Article
• Language: English; German
• Published: Weinheim WILEY-VCH Verlag 20.01.2014; WILEY‐VCH Verlag
• Subjects: Antivirulenz; Inhibitoren; Medizinische Chemie; Resistenz; Wirkstoff-Forschung
• ISSN: 0044-8249; 1521-3757
• DOI: 10.1002/ange.201307547

The virulence regulator PqsR of Pseudomonas aeruginosa is considered as an attractive target for attenuating the bacterial pathogenicity without eliciting resistance. However, despite efforts and desires, no promising PqsR antagonist has been discovered thus far. Now, a surprising functionality change of a highly affine PqsR antagonist in P. aeruginosa is revealed, which is mediated by a bacterial signal molecule synthase and responsible for low cellular potency. Blockade of the susceptible position led to the discovery of the first antivirulence compound that is potent in vivo and targets PqsR, thus providing a proof of concept for this novel antivirulence therapy. Ohne Kommunikation keine Infektion: Der erste PqsR‐Antagonist mit In‐vivo‐Aktivität, der die interzelluläre Kommunikation in P. aeruginosa unterbricht, wurde durch die Vermeidung einer unerwarteten Funktionalitätsumkehr entdeckt, die von einer bakteriellen Signalmolekül‐Synthase verursacht wird. Der entwickelte Antagonist 1 schützt G. mellonella‐Larven bereits bei geringer Dosierung vor einer bakteriellen Infektion.