Eine konvergente Totalsynthese des Pilztoxins α‐Amanitin

• Published in: Angewandte Chemie Vol. 132; no. 14; pp. 5542 - 5546
• Main Authors: Siegert, Mary‐Ann J., Knittel, Caroline H., Süssmuth, Roderich D.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Weinheim Wiley Subscription Services, Inc 27.03.2020
• Subjects: Amanitin; Amatoxine; Asymmetrische Synthese; Chemistry; DNA-directed RNA polymerase; RNA polymerase; RNA polymerase II; Totalsynthese; Tryptathionin; α-Amanitin
• ISSN: 0044-8249; 1521-3757
• DOI: 10.1002/ange.201914620

Das toxische bicyclische Octapeptid α‐Amanitin kommt hauptsächlich in Spezies der Pilzgattung Amanita vor, wobei der Grüne Knollenblätterpilz (Amanita phalloides) der bekannteste Vertreter ist. Seine Toxizität beruht auf der Inhibition von RNA Polymerase II, insbesondere in Hepatocyten. Dies macht α‐Amanitin zu einem interessanten Wirkstoff für Antikörper‐Wirkstoff‐Konjugate in der Krebsforschung. Allerdings stellt die Isolierung von ausreichenden Mengen an α‐Amanitin aus Pilzen ein schwieriges Unterfangen dar, was sich limitierend auf die medizinalchemische Anwendung auswirkt. Ausgehend von der Synthese der nicht‐proteinogenen Aminosäure Dihydroxyisoleucin entwickelten wir eine robuste Totalsynthese für α‐Amanitin, die sich sowohl für eine Synthese im industriellen Maßstab als auch für zukünftige strukturelle Diversifizierungen eignet. Eine neue Syntheseroute zum toxischen bicyclischen Octapeptid α‐Amanitin wird vorgestellt. Die Schlüsselschritte der konvergenten [5+1+2]‐Synthesestrategie sind die Bildung des Thioether‐Bausteins und der Zugang zu den enantiomerenreinen Aminosäuren l‐6‐Hydroxytryptophan und (3R,4R)‐l‐4,5‐Dihydroxyisoleucin im Multigramm‐Maßstab. Die Fragment‐basierende Methode führte zur ersten konvergenten α‐Amanitin‐Synthese, die vollständig in Flüssigphase durchgeführt wurde.