Exonic variants of the P2RX7 gene in familial multiple sclerosis

• Published in: Neurología (Barcelona, English ed. )
• Main Authors: Gómez-Pinedo, U., Torre-Fuentes, L., Matías-Guiu, J.A., Pytel, V., Ojeda-Hernández, D.D., Selma-Calvo, B., Montero-Escribano, P., Vidorreta-Ballesteros, L., Matías-Guiu, J.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Spain Elsevier España, S.L.U 05.12.2022
• Subjects: Autoimmune diseases; CAMKK2; Enfermedades autoinmunes; Esclerosis múltiple familiar; Familial multiple sclerosis; Genetics; Genética; P2RX4; P2RX7; Secuenciación del exoma completo; Whole-exome sequencing; P2RX7; P2RX4; Whole-exome sequencing; Enfermedades autoinmunes; Genetics; Esclerosis múltiple familiar; Genética; Autoimmune diseases; Secuenciación del exoma completo; Familial multiple sclerosis; CAMKK2
• ISSN: 2173-5808; 2173-5808
• DOI: 10.1016/j.nrleng.2022.12.001

Several studies have analysed the presence of P2RX7 variants in patients with MS, reporting diverging results. Our study analyses P2RX7 variants detected through whole-exome sequencing (WES). We analysed P2RX7, P2RX4, and CAMKK2 gene variants detected by whole-exome sequencing in all living members (n = 127) of 21 families including at least 2 individuals with multiple sclerosis. P2RX7 gene polymorphisms previously associated with autoimmune disease. Although no differences were observed between individuals with and without multiple sclerosis, we found greater polymorphism of gain-of-function variants of P2RX7 in families with individuals with multiple sclerosis than in the general population. Copresence of gain-of-function and loss-of-function variants was not observed to reduce the risk of presenting the disease. Three families displayed heterozygous gain-of-function SNPs in patients with multiple sclerosis but not in healthy individuals. We were unable to determine the impact of copresence of P2RX4 and CAMKK2 variants with P2RX7 variants, or the potential effect of the different haplotypes described in the gene. No clinical correlations with other autoimmune diseases were observed in our cohort. Our results support the hypothesis that the disease is polygenic and point to a previously unknown mechanism of genetic predisposition to familial forms of multiple sclerosis. P2RX7 gene activity can be modified, which suggests the possibility of preventive pharmacological treatments for families including patients with familial multiple sclerosis. Varios estudios han analizado la presencia de variantes de P2RX7 en pacientes con EM, reportando resultados divergentes. Nuestro estudio analiza las variantes de P2RX7 detectadas mediante secuenciación del exoma completo (WES). Analizamos las variantes de los genes P2RX7, P2RX4 y CAMKK2 detectadas por secuenciación del exoma completo en todos los miembros vivos (n = 127) de 21 familias, incluidas al menos 2 personas con esclerosis múltiple. Polimorfismos del gen P2RX7 previamente asociados con enfermedades autoinmunes. Aunque no se observaron diferencias entre individuos con y sin esclerosis múltiple, encontramos mayor polimorfismo de variantes de ganancia de función de P2RX7 en familias con individuos con esclerosis múltiple que en la población general. No se observó que la copresencia de variantes de ganancia de función y pérdida de función redujera el riesgo de presentar la enfermedad. Tres familias mostraron SNP de ganancia de función heterocigotos en pacientes con esclerosis múltiple, pero no en individuos sanos. No pudimos determinar el impacto de la copresencia de las variantes P2RX4 y CAMKK2 con las variantes P2RX7, ni el efecto potencial de los diferentes haplotipos descritos en el gen. No se observaron correlaciones clínicas con otras enfermedades autoinmunes en nuestra cohorte. Nuestros resultados apoyan la hipótesis de que la enfermedad es poligénica y apuntan a un mecanismo previamente desconocido de predisposición genética a formas familiares de esclerosis múltiple. La actividad del gen P2RX7 puede modificarse, lo que sugiere la posibilidad de tratamientos farmacológicos preventivos para familias que incluyen pacientes con esclerosis múltiple familiar.