Séquence de survenue des complications métaboliques du syndrome de Cushing et intérêt d’une approche anti-récepteur-GR : contribution d’un modèle génétique murin

• Published in: Annales d'endocrinologie Vol. 76; no. 4; p. 338
• Main Authors: Montanier, N, Sahut-Barnola, I., Dr, Pointud, J.C., Dr, Wittrant, Y., Dr, Rochefort, G., Dr, Hunt, H., Dr, Dumontet, T, Lefrançois-Martinez, A.M., Pr, Tauveron, I., Pr, Val, P., Dr, Martinez, A., Dr
• Format: Journal Article
• Language: French
• Published: Elsevier Masson SAS 01.09.2015
• Subjects: Endocrinology & Metabolism; Internal Medicine
• ISSN: 0003-4266
• DOI: 10.1016/j.ando.2015.07.131

L’objectif est de définir la séquence d’apparition des complications cataboliques et anaboliques du syndrome de Cushing ACTH-indépendant (CS) développé par un modèle murin et d’évaluer l’efficacité d’un antagoniste sélectif du récepteur aux glucocorticoïdes (GR). Grâce aux souris AdKOv2  invalidées pour le gène Prkar1a dans le cortex surrénalien, nous avons évalué les conséquences cataboliques du CS sur le muscle (poids relatif des gastrocnémien et soléaire) et l’os (microarchitecture en microtomographie et expression des marqueurs ostéoclastiques/blastiques en RTqPCR). L’évaluation des troubles anaboliques a été suivie par des tests de résistance à l’insuline et l’analyse de marqueurs néoglucogéniques hépatiques (Pepck, G6pc). Enfin, la composition corporelle a été caractérisée en EchoMRI. Dès l’apparition du CS, WT et AdKOv2  sont réparties en trois bras de traitements – véhicule, Mifepristone, CT8 (antagoniste spécifique du GR) – administrés quotidiennement par injection intrapéritonéale pendant 4 semaines. Les mâles AdKOv2  développent un CS franc dès 1 mois, associé à un excès de mortalité, un retard de croissance, et une amyotrophie, puis une ostéoporose plus tardive à 1,5 mois ( p < 0,01). Les femelles présentent un CS subclinique, l’amyotrophie apparaît à 1,5 mois alors que l’ostéoporose est encore absente. L’excès de masse grasse et la résistance à l’insuline des AdKOv2 ( p < 0,001) sont corrigés par le Mifepristone ( p < 0,01) mais non modifiés par le CT8. Le modèle AdKOv2  développe, dès le stade du CS subclinique, l’ensemble des comorbidités, à l’exception de l’ostéoporose, et constitue ainsi un support d’étude préclinique pour cibler les comorbidités préférentiellement accessibles aux traitements.