Pharmacocinétique clinique de l'association pipéracilline-tazobactam chez le grand brûlé

• Published in: Médecine et maladies infectieuses Vol. 25; no. 3; pp. 525 - 533
• Main Authors: Lesne-Hulin, A., Bourget, P., Le Reveille, R., Le Bever, H., Carsin, H.
• Format: Journal Article
• Language: French
• Published: Elsevier SAS 01.03.1995
• Subjects: CLHP; Grands brûlés; HPLC; Major burn patients; Pharmacocinétique; Pharmacokinetics; Piperacillin; Pipéracilline; Tazobactam; Pipéracilline; Grands brûlés; Tazobactam; Piperacillin; Major burn patients; Pharmacocinétique; Pharmacokinetics; CLHP; HPLC
• ISSN: 0399-077X; 1769-6690
• DOI: 10.1016/S0399-077X(05)80738-3

La physiopathologie du grand brûlé est complexe et mouvante. Dans ce domaine, l'émergence de résistances bactériennes constitue un problème d'actualité. L'association d'inhibiteurs de ß-lactamases à certaines pénicillines puissantes constitue un concept innovant et une solution séduisante. La pharmacocinétique sérique et urinaire, la tolérance clinique et l'efficacité bactériologique de Tazocilline ® (Laboratoires Léderlé), une association synergique et fixe de 4 g de pipéracilline (PPR) et de 0,5 g de tazobactam (TZB) ont été étudiées chez 7 grands brûlés (22 à 50 ans et 48 à 105 kg) infectés ( Pseudomonas aeruginosa et diverses entérobactéries). La surface corporelle brûlée au 3e degré était de 32,3 ± 2,1 %. L'étude a été menée dans le respect des recommandations éthiques en vigueur. Le traitement a été administré à raison d'une dose toutes les 6 h. Deux séries de prélèvements sanguins ont été pratiquées après la lère (J1) et après la 9e dose (à l'équilibre à J3). Les urines ont été recueillies pendant ces mêmes périodes. Les dosages ont été pratiqués par CLHP. L'analyse cinétique et graphique des couples concentration-temps a été réalisée à l'aide d'une méthode non compartimentale. La tolérance et l'efficacité du traitement ont été excellentes. Il n'existe pas d'accumulation systémique de Tazocilline ®. Les concentrations résiduelles mesurées à J1 et à J3 sont supérieures aux CMI (mg/l) des germes responsables de l'infection i.e. CminJ1 = 22,1 ± 3,9, CminJ3 = 12,5 ± 1,7 pour la PPR et CminJ1 = 2,0 ± 0,4, CminJ3 = 1,4 ± 0,2 pour le TZB. Il n'existe pas de différence statistiquement significative entre les paramètres déterminés à J1 et à J3. On constate chez les brûlés, par rapport aux sujets sains, un important allongement des T1/2 (1,6 ± 0,2 versus 0,6 ± 0,1 et 1,7 ± 0,2 versus 0,8 ± 0,1 heures respectivement pour la PPR et le TZB) qui est la conséquence d'un accroissement des Vss tandis que la clairance n'apparait diminuée que pour la PPR. Ces observations amènent à proposer l'existence d'une diffusion translésionnelle de Tazocilline ® chez le brûlé, laquelle pourrait constituer un cofacteur de succès thérapeutique. La polarité élevée de l'association contribue à soutenir cette hypothèse. Une posologie de 4 g/0,5 g de Tazocilline ® toutes les 6 heures peut être recommandée chez le brûlé grave. Les données collectées constituent des éléments d'informations immédiatement exploitables dans la pratique clinique quotidienne. The pathophysiology associated with major burns is complex and subject to a state of flux. The emergence of bacterial resistance is a topic of current interest in this area. The combination of β-lactamase inhibitors with powerful penicillins is a new concept and an attractive potential solution to this worrying problem. Serum and urinary kinetics, clinical safety and microbiological efficacy of Tazocilline ® (Lederle Laboratories), a synergistic and fixed association of 4 g of piperacillin (PPR) and 0,5 g of tazobactam (TZB) were studied in 7 (22 to 50 years old and weight 48 to 105 kg) infected ( Pseudomonas aeruginosa and various enterobacteria) major burn patients. Treatment involved one dose every 6 h. Mean body surface area affected by 3rd degree burns was 32,3 ± 2,1 %. The study took place in accordance with current ethical guidelines. Two series of blood samples were drawn after the 1st (D1) and the 9th (D3 at steady state) dose; urine was collected during these same periods. Serum and urinary PPR and TZB levels were measured by HPLC. A non-compartimental method was used for kinetic and graphic analysis of concentration-time pairs. Safety and efficacy of treatment were excellent. There was no systemic accumulation of Tazocilline ®. Residual concentrations measured on D1 and D3 were above the MIC for the organism responsible for infection i.e. CminD1 = 22,1 ± 3,9, CminD3 = 12,5 ± 1,7 for PPR and, CminD1 = 2,0 ± 0,4, CminD3 = 1,4 ± 0,2 for TZB. There was no statistically significant difference between pharmacokinetics parameters determined for D1 and D3. Evidence was found in burn patients, in comparison with healthy subjects, of a marked increase in apparent volumes of distribution, in such a way that the apparent elimination half-life of Tazocilline ® was notably prolonged i.e. 1,6 ± 0,2 vs 0,6 ± 0,1 hr for PPR and, 1,7 ± 0,2 vs 0,8 ± 0,1 hr for TZB. These findings indicate the possibility of non-renal trans-lesional diffusion of PPR-TZB in burn patients, which could be a co-factor in terms of the success of treatment. The high degree of polarity of the association would further support this hypothesis. It has been shown here that recommended regimen for administration of PPR-TZB need to be high in major burn patients. The data obtained are important and valuable information, suitable for immediate application in everyday clinical practice.