Étude de la synergie d’une association thérapie ciblée par inhibiteurs de BRAF et MEK et transfert adoptif de TIL dans le mélanome

• Published in: Annales de dermatologie et de vénéréologie Vol. 144; no. 12; p. S91
• Main Authors: Bregeon, B., Knol, A.-C., Khammari, A., Pandolfino, M.-C., Saint-Jean, M., Peuvrel, L., Quereux, G., Dréno, B.
• Format: Journal Article
• Language: French
• Published: Elsevier Masson SAS 01.12.2017
• Subjects: Lymphocytes intra-tumoraux; Thérapie ciblée; Transfert adoptif de TIL; Transfert adoptif de TIL; Lymphocytes intra-tumoraux; Thérapie ciblée
• ISSN: 0151-9638
• DOI: 10.1016/j.annder.2017.09.096

Dans le mélanome métastatique la réponse aux thérapies ciblées est spectaculaire mais limitée dans le temps. Sur le versant immunologique, le transfert adoptif de TIL entraîne des réponses durables mais chez un faible nombre de patients. Il semble que les thérapies ciblées restaurent un microenvironnement favorable pour le système immunitaire et rendent les cellules tumorales plus immunogènes. Il est donc licite de rechercher une synergie entre ces approches. Quatre lignées tumorales BRAF V600E NRAS WT et 2 lignées BRAF WT pour lesquelles nous disposions de TIL autologues, un inhibiteur sélectif de RAF le PF-04880594 (Sigma) (RAF i) qui inhibe à la fois BRAF et CRAF mutées et sauvages et un inhibiteur de MEK (MEK i) en monothérapie à 1,3 ou 10μM et en combinaison à 1μM ont été utilisés. Les lignées ont été traitées par BRAF i et/ou MEK i pendant 72h puis un test de viabilité a été réalisé, et l’expression de molécules de surface impliquées dans la réponse lymphocytaire telles que le CMH-I et PD-L1 et d’antigènes de mélanome Melan-A, gp-100 et NY-ESO-1 a été mesurée. Enfin la réactivité des TIL vis-à-vis de la lignée tumorale préalablement traitée par le RAF i et/ou MEK i a été testée. Le RAF i et le MEK i induisaient une diminution de la viabilité cellulaire avec un effet dose dépendant dans les 4 lignées mutées mais variable dans son intensité suivant les lignées. Dans 3 des 4 lignées, l’expression de Melan-A et gp100 était augmentée en présence des thérapies ciblées seules ou en combinaison sans effet dose dépendant. L’augmentation des antigènes de mélanome était corrélée à une augmentation de la fréquence des TIL réactifs vis-à-vis de la lignée chez 3 lignées. Chez les lignées sauvages, RAF i, MEK i et leur combinaison induisait une diminution de la viabilité sans effet dose dépendant et une diminution d’expression des marqueurs. L’expression de PD-L1 n’était pas induite par les thérapies ciblées même en présence d’IFN-γ. Il existe différents profils de lignées plus ou moins sensibles aux inhibiteurs. La mutation BRAF est un facteur déterminant de la réponse des cellules tumorales mais d’autres facteurs entrent en jeu avec l’implication d’autres mutations à l’origine de la variabilité des réponses aux inhibiteurs qui pourraient être identifiées avec le séquençage à haut débit de l’ADN. Ce travail montre qu’il pourrait exister une synergie entre les thérapies ciblées et le transfert adoptif de TIL.