Effet in vitro d’un inhibiteur de l’indoléamine 2,3 dioxygénase sur les propriétés cytotoxiques des lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) contre des lignées tumorales de mélanome

• Published in: Annales de dermatologie et de vénéréologie Vol. 146; no. 12; p. A299
• Main Authors: Le Naour, S., Knol, A.-C., Pandolfino, M.-C., Khammari, A., Dréno, B.
• Format: Journal Article
• Language: French
• Published: Elsevier Masson SAS 01.12.2019
• Subjects: Indoléamine 2 ;3 dioxygénase; Lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs); Mélanome; Indoléamine 2 ;3 dioxygénase; Mélanome; Lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs)
• ISSN: 0151-9638
• DOI: 10.1016/j.annder.2019.09.493

Grâce aux progrès thérapeutiques récents, le pronostic du mélanome métastatique s’est transformé. L’immunothérapie est l’un des piliers de cette révolution. Malheureusement, nous nous heurtons à un phénomène d’immunotolérance induit en partie par les cellules tumorales aboutissant à des lymphocytes T aréactifs. IDO est un mécanisme responsable identifié. En associant un anti-IDO au transfert adoptif de TILs, nous pourrions potentialiser leur activité cytotoxique vis-à-vis de la tumeur. Quatre lignées tumorales BRAF V600E+ et trois lignées sauvages pour lesquelles nous disposions de TILs autologues ont été utilisées, stimulées ou non par l’IFN-g. L’anti-IDO était ensuite ajouté à la concentration de 500μM ou 1mM. La réactivité des TILs était évaluée par la production intracytoplasmique d’IFN-g. L’expression de molécules impliquées dans la réponse lymphocytaire a été étudiée (CMH-I, CMH-II, PD-L1). La production d’IL-6, CXCL9 et CXCL10 a été mesurée dans le surnageant de culture comme l’activité d’IDO (calcul du ratio kynurénine/tryptophane). À l’état basal, IDO était présente chez 5 lignées. Le CMH-I était exprimé par toutes les lignées et le CMH-II par seulement 4 lignées. L’anti-IDO entraînait une diminution de l’activité d’IDO et une augmentation de l’expression du CMH-I et -II de façon dose-dépendante. Nous n’avons pas observé d’effet sur la réactivité des TILs. À l’état inflammatoire, reproduit par l’IFN-g, IDO était exprimée par l’ensemble des lignées, comme le CMH-I et -II. PD-L1 était induit chez les 7 lignées. On observait une augmentation de la production de CXCL9 et CXCL10. L’anti-IDO diminuait l’expression d’IDO et PD-L1 de façon dose-dépendante. Il augmentait la réactivité des TILs pour 2 lignées de façon dose-dépendante (M125 ; M301). Le statut BRAF influençait uniquement la production d’IL-6, production très supérieure pour les lignées mutées. Il s’agit du premier travail étudiant anti-IDO et TILs. Bien que l’anti-IDO puisse stimuler l’activité cytotoxique des TILs, ce mécanisme ne semble pas en lien avec la modulation d’expression de CMH-I et -II ni de PD-L1 par les cellules tumorales. En effet, malgré un profil d’expression similaire pour l’ensemble des lignées tumorales, l’anti-IDO n’a permis d’augmenter l’activité cytotoxique des TILs que pour deux lignées. L’excrétion d’IL-6 serait induite par BRAF. IDO est un mécanisme clé de l’immunotolérance. Son effet synergique sur les TILs apparaît limité à certaines lignées tumorales, laissant supposer l’intérêt de définir le profil d’un sous-groupe de patients qui pourrait bénéficier d’un anti-IDO. Cette notion de sous-groupe peut aussi expliquer l’absence de bénéfice d’un anti-IDO dans le cadre d’un essai de phase III associant anti-IDO et anti-PD-1 réalisé sur une large population de mélanomes métastatiques.