QUINUCLIDINE DERIVATIVES AS SQUALENE SYNTHASE INHIBITORS

• Main Author: BROWN, GEORGE, ROBERT
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 07.07.1994
• Edition: 5
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts in which R is hydrogen or hydroxy; R is hydrogen; or R and R are joined together so that CR -CR is a double bond; X is selected from -CH2CH2-, -CH = CH-, -CC-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH = N-, -N = CH-, -O-, -NH-, -CO-, -CH2-, -CH2S-, -SCH2- and -S- (wherein the sulphur atom in the latter three groups may optionally bear one or two oxygen atoms); Ar is a phenylene moiety; Ar is a heterocyclic moiety; and wherein one or both of Ar and Ar may optionally bear one or more substituents independently selected from halogeno, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino N-(1-6C)alkylcarbamoyl, di-N,N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, halogeno (1-6C)alkyl, (1-6C)alkanoylamino, ureido, N'-(1-6C)alkylureido, (1-6C)alkanoyl and oxime derivatives thereof and O-(1-6C)alkyl ethers of said oxime derivatives; are inhibitors of squalene synthase and hence useful in treating medical conditions in which a lowering of cholesterol is beneficial. Processes preparing these derivatives, pharmaceutical compositions containing them are also described together with their use in medicine. L'invention concerne les composés de la formule (I) ainsi que leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique. Dans cette formule, R1 est un hydrogène ou un hydroxy; R2 est un hydrogène; ou R1 et R2 sont réunis ensemble pour que CR1-CR2 forme une double liaison; X est choisi parmi -CH2CH2-, -CH = CH-, -CC-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH = N-, -N = CH-, -O-, -NH-, -CO-, -CH2-, -CH2S-, -SCH2- et -S- (où l'atome de soufre dans les trois derniers groupes peut éventuellement porter un ou deux atomes d'oxygène); Ar1 est un groupe phénylène; Ar2 est un groupe hétérocyclique; un groupe parmi Ar1 et Ar2 ou les deux à la fois peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants choisis de manière indépendante parmi: halogéno, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, (1-6C)alkyle, (2-6C)alcényle, (2-6C)alcynyle, (1-6C)alcoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)alkylcarbamoyle, di-N,N-[(1-6C)alkyl]carbamoyle, (1-6C)alcoxycarbolcynyle, (1-6C)alcoxy, (1-6C)alkylamino, di[(1-6C)alkylcarbamoyle, (1-6C)alcoxycarbonyle, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyle, (1-6C)alkylsulfonyle, halogéno(1-6C)alkyle, (1-6C)alcanoylamino, uréido, N'-(1-6C)alkyluréido, (1-6C)alcanoyle et leurs dérivés oxime, ainsi que les O-(1-6C)alkyléthers desdits dérivés oxime. Ces composés sont des inhibiteurs de la squalène synthétase et ils sont donc utiles pour le traitement médical de désordres où un abaissement du cholestérol est bénéfique. On décrit également des procédés pour préparer ces dérivés, des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation en médecine.