N-(5-((ARYL OR HETEROARYL)METHYLOXY)PENTYL)-SUBSTITUTED IMINOSUGARS AS INHIBITORS OF GLUCOSYLCERAMIDE SYNTHASE

• Main Authors: OVERKLEEFT, HERMAN STEVEN, GHISAIDOOBE, AMAR, AERTS, JOHANNES MARIA FRANCISCUS GERARDUS, VAN DEN BERG, RICHARD, VAN BOECKEL, STAN
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 01.10.2015
• Subjects: CHEMISTRY; HETEROCYCLIC COMPOUNDS; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS

Deoxynojirimycin and deoxygalactonojirimycin derivatives according to the present invention are N-alkylated D-galacto, D-gluco- or L-ido- deoxynojirimycin with a linear methyloxypentyl group bearing various sidegroups and a non-fused bicyclic aromatic group ("X") on the methyloxy- carbon. Formula (I), Formula (Ia). These compounds display an increased inhibitory potency towards GCS, and/or an increased inhibitory potency towards GBA2, and/or a decreased inhibitory potency towards GBA1, relative to known deoxynojirimycin derivatives of the same (D-gluco, L-ido or D-galacto) configuration. Therefore, compounds of the present invention are effective in the treatment of diseases which are associated with an irregular level of cytosolic or lysosomal glucosylceramide and/or higher glycosphingolipids, such as a lysosomal storage disorder, such as Gaucher disease, Fabry disease, Tay- Sachs disease, Sandhoff disease, GM1 gangliosidosis, Sialidosis, Niemann Pick disease type C and AMRF, or a symptom of one of the diseases collectively classed as metabolic syndrome, such as obesity, insulin resistance, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, polycystic kidney disease, type II diabetes and chronic inflammation, or a neurodenegerative disorder, such as Parkinson disease or Lewy-body dementia. Les dérivés de la désoxynojirimycine et de la désoxygalactonojirimycine selon la présente invention sont de la D-galacto, D-gluco- ou L-ido-désoxynojirimycine N-alkylée avec un groupe méthyloxypentyle linéaire portant divers groupes latéraux et un groupe aromatique bicyclique non fusionné ("X") sur le carbone méthyloxy. Formule (I), Formule (Ia). Ces composés présentent une activité inhibitrice accrue vis-à-vis de GCS, et/ou une activité inhibitrice accrue vis-à-vis de GBA2, et/ou une activité inhibitrice réduite vis-à-vis de GBA1, par rapport à des dérivés désoxynojirimycine de la même configuration (D-gluco, L-ido ou D-galacto). Par conséquent, les composés de la présente invention sont efficaces dans le traitement de maladies associées à un niveau irrégulier de glucosylcéramide cytosolique ou lysosomale et/ou des teneurs en glycosphingolipides plus élevées, tel qu'un trouble du stockage lysosomal, comme la maladie de Gaucher, la maladie de Fabry, La maladie de Tay-Sachs, la maladie de Sandhoff, la gangliosidose à GM1, la Sialidose, la maladie de Niemann Pick de type C, et la MAIR, ou un symptôme de l'une des maladies classées collectivement comme syndrome métabolique, tel que l'obésité, la résistance à l'insuline, l'hyperlipidémie, l'hypercholestérolémie, la maladie polykystique des reins, le diabète de type II et l'inflammation chronique, ou un trouble de neurodégénérescence, tel que la maladie de Parkinson ou la démence à corps de Lewy.