SINTESIS Y PURIFICACION MEJORADAS DE HIDROCLORURO DE (R,R)-2-((DIMETILAMINO)METIL)-1-(3-METOXIFENIL)CICLOHEXANOL

Un método para formar un producto que comprende hidrocloruro de (R*, R*)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3- metoxifenil)ciclohexanol (Tramadol) mediante un proceso que comprende sintetizar Tramadol en una serie de etapas entre las que se incluye una reacción de Grignard, en el que dicha reacción de Grign...

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Main Authors HALVACHS, ROBERT, E, JARVI, ESA, T, GRAYSON, NEILE, A
Format Patent
LanguageSpanish
Published 01.08.2004
Edition4
Subjects
ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
APPARATUS THEREFOR
CHEMISTRY
GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY
METALLURGY
ORGANIC CHEMISTRY
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Summary:Un método para formar un producto que comprende hidrocloruro de (R*, R*)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3- metoxifenil)ciclohexanol (Tramadol) mediante un proceso que comprende sintetizar Tramadol en una serie de etapas entre las que se incluye una reacción de Grignard, en el que dicha reacción de Grignard se lleva a cabo en presencia de un aditivo seleccionado entre una amina y un éter, seguida por una de las dos siguientes etapas: (a) sintetizar un hidrocloruro de Tramadol mediante una etapa de añadir HCl al Tramadol base en presencia de tolueno y recristalizar dicho hidrocloruro en tolueno- acetonitrilo como disolvente; o (b) sintetizar un hidrocloruro de Tramadol y recristalizar dicho hidrocloruro en un nitrilo como disolvente. (R*,R*)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (Tramadol) is synthesized in a Grignard reaction in the presence of an additive resulting in a higher trans:cis ratio of product than is obtained in the absence of the additive. The Grignard reaction between 3 bromoanisole and the appropriate Mannich base in the presence of an amine or ether additive gives the amine product in an improved trans/cis ratio. The base is converted to its hydrochloride and recrystallized from a low molecular weight nitrile such as acetonitrile until a greater than 98% trans/cis ratio is obtained. Recrystallization from isopropanol gives (R*,R*)2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-metboxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride free of the nitrile solvent. A hydrochloride of Tramadol can be synthesized without increasing a ratio of trans:cis by including a step in which HCl is added to Tramadol base in the presence of toluene.
Bibliography:Application Number: ES19990930115T