GLUCOSE TRIPTOLIDE CONJUGATES AND USES THEREOF

• Main Authors: LIU, JUN O, XU, PENG, YU, BIAO, POMPER, MARTIN GILBERT, DATAN, EMMANUEL, MINN, IL
• Format: Patent
• Language: English; French
• Published: 10.09.2021
• Subjects: CHEMISTRY; DERIVATIVES THEREOF; HUMAN NECESSITIES; HYGIENE; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; METALLURGY; NUCLEIC ACIDS; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; ORGANIC CHEMISTRY; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS; SUGARS

A major hurdle in the treatment of cancer is chemoresistance induced under hypoxia that is characteristic of tumor microenvironment. Triptolide, a potent inhibitor of eukaryotic transcription, possesses potent antitumor activity. However, its clinical potential has been limited by toxicity and water solubility. To address those limitations of triptolide, the present disclosure designed and synthesized glucose-triptolide conjugates (glutriptolides) and demonstrated their antitumor activity in vitro and in vivo. The glutriptolides disclosed herein possess improved stability in human serum, greater selectivity towards cancer over normal cells and increased potency against cancer cells. Importantly, the glutriptolides are more potent against cancer cells under hypoxic conditions in contrast to existing cytotoxic drugs. These glutriptolides also exhibit sustained antitumor activity, prolonging survival in a prostate cancer metastasis animal model. Together, these findings suggest a new strategy to overcome chemoresistance through conjugation of cytotoxic agents to glucose. Un obstacle majeur dans le traitement du cancer est la chimiorésistance induite par l'hypoxie qui est caractéristique du micro-environnement tumoral. Le triptolide, un inhibiteur puissant de la transcription eucaryote, possède une activité antitumorale puissante. Cependant, son potentiel clinique a été limité par la toxicité et la solubilité dans l'eau. Pour résoudre lesdites limitations du triptolide, la présente invention a conçu et synthétisé des conjugués glucose-triptolide et a démontré leur activité antitumorale in vitro et in vivo. Les glutriptolides de l'invention possèdent une stabilité améliorée dans le sérum humain, une sélectivité supérieure vis-à-vis du cancer sur des cellules normales et une puissance accrue contre les cellules cancéreuses. De manière importante, les glutriptolides sont plus puissants contre les cellules cancéreuses dans des conditions hypoxiques par rapport aux médicaments cytotoxiques existants. Lesdits glutriptolides présentent également une activité antitumorale soutenue, prolongeant la survie dans un modèle animal de métastase du cancer de la prostate. Ensemble, les présentes découvertes suggèrent une nouvelle stratégie pour contrer la chimiorésistance par conjugaison d'agents cytotoxiques au glucose.