DNA聚合酶η小分子抑制剂筛选

Q513; DNA损伤修复以及基因组稳定性维持对于动植物正常生长和防御逆境至关重要.针对DNA聚合酶错误掺入导致的基因组不稳定性,本研究以DNA聚合酶η为研究对象,通过计算分子模拟对接的方式,对其可能的小分子抑制剂进行筛选,并对其酶动力学参数进行测定.结果显示:脱氧腺苷三磷酸(deoxyadenosine triphosphate,dATP)对DNA聚合酶η的活性具有抑制效果,使其延伸的相对效率为36%～42%.分子模拟对接和体外实验结果表明,相较于dATP(亲和力为-26.7 kJ/mol),环鸟苷酸-腺苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)与DNA聚合酶η具有更低的结合能(亲和力...

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Published in浙江大学学报（农业与生命科学版） Vol. 50; no. 1; pp. 35 - 41
Main Authors 曹佳佳, 叶舒迈, 赵烨
Format Journal Article
LanguageChinese
Published 浙江大学生命科学学院,浙江 杭州 310058 01.02.2024
Subjects
computational biology
环鸟苷酸-腺苷酸
DNA polymerase
计算生物学
cyclic GMP-AMP(cGAMP)
repair of DNA damage
酶动力学
enzyme kinetics
DNA损伤修复
DNA聚合酶
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ISSN1008-9209
DOI10.3785/j.issn.1008-9209.2023.02.221

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Summary:Q513; DNA损伤修复以及基因组稳定性维持对于动植物正常生长和防御逆境至关重要.针对DNA聚合酶错误掺入导致的基因组不稳定性,本研究以DNA聚合酶η为研究对象,通过计算分子模拟对接的方式,对其可能的小分子抑制剂进行筛选,并对其酶动力学参数进行测定.结果显示:脱氧腺苷三磷酸(deoxyadenosine triphosphate,dATP)对DNA聚合酶η的活性具有抑制效果,使其延伸的相对效率为36%～42%.分子模拟对接和体外实验结果表明,相较于dATP(亲和力为-26.7 kJ/mol),环鸟苷酸-腺苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)与DNA聚合酶η具有更低的结合能(亲和力为-35.1 kJ/mol).酶动力学参数测定结果也表明,相较于dATP,cGAMP具有更强的抑制能力且在浓度为0.5 mmol/L时达到最强(相对延伸效率为13%).因此,本研究筛选获得了针对DNA聚合酶η的一种潜在的小分子抑制剂.同时,鉴于该蛋白质高表达导致细胞对抗肿瘤药物(DNA损伤剂)的耐受性,这为新型药物的开发提供了依据.
ISSN:1008-9209
DOI:10.3785/j.issn.1008-9209.2023.02.221