과민성장증후군 치료에서 저포드맵식이의 역할은? - 박경식; Kyung Sik Park (The Korean journal of gastroenterology, 2018)
포드맵(fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols, FODMAPs)이란 세균에 의해발효 가능한 몇몇 탄수화물들의 조합을 의미하는 용어로, 삼투압에 의한 소장내 수분 저류와 발효에 의한 대장내 가스 생성을 촉진함으로써 복부 증상을 쉽게 유발하는 것으로 알려져 있다. 1 그러므로 식이 가운데 포드맵 성분을 제한하는 저포드맵식이(low FODMAPs diet, LFD)가 과민성장증후군(irritable bowel syndrome, IBS) 환자에서 다양한 위장관 증상들의 개선에 효과적이라는 메타분석까지 있으며, 2 임상 현장에서도 실제 널리 권고되고 있다. LFD 적용 후 IBS 환자군의 증상 개선 비율이 70%에까지 이른다는 보고도 있으나, 1 위약 반응률이 높은 IBS의 특성을 고려하면 음식 연구에서도 포드맵을 제한하지 않으면서 LFD와 구별이 거의 힘든 거짓 LFD(placebo LFD, PLFD)를 이용한 비교-대조군 연구가 필요하다. 그러나 이러한 디자인의 연구는 매우 드물어 Halmos 등에 의해 유일하게 수행된 바 있는데, 3 식이에 대한 조언까지 고려하여 디자인된 LFD-PLFD 대조군 연구는 아직까지 없다. 따라서 Staudacher 등은 영양사에 의한 식이 조언까지 고려한 LFD-PLFD 대조군 연구를 수행하였다. 4 한편 염증성 장질환 이나 비만 등의 질환과 마찬가지로5,6 IBS에서도 위장관 미생물 무리들의 분포가 변하고 다양성이 떨어진다는 보고들이 있으며7 LFD 역시 장내 미생물 무리들의 분포에 어떠한 형태로 든 영향을 미칠 것으로 예상되나, PLFD와 비교하여 이루어진 연구는 없기에 저자들은 이 연구에서 장내 미생물 무리 분석도 시행함으로써 LFD가 장내 미생물 무리의 분포에 미치는 영향에 대해 조사하였다. 또한 생균제를 동시에 투약함으로써 LFD가 장내 미생물 무리에 미치는 영향을 긍정적으로 변화시킬 수 있는지에 대해 알아보고자 하였다. 연구는 영국의 두기관에서 로마 기준 Ⅲ에 의거하여 18-65세의 설사형, 교대형, 미분류형 IBS 환자들을 대상으로 수행되었으며, LFD에 의해 증상이 급격히 악화될 수 있는 변비형 IBS는 제외하였다. 내시경 검사와 혈청 검사를 통하여 염증성 장질환이나 셀리악병을 배제하였으며, 확실한 맹검 유지를 위하여 LFD 섭취 경험이 전혀 없는 환자들만을 대상으로 하였다. 환자들은 성별과 설사형 IBS 여부를 고려한 후 LFD 및 PLFD에 동일한 비율로, 또한 생균제 및 위약에 동일한 비율로 배정되었으며, 따라서 LFD/생균제, LFD/위약, PLFD/생균제, PLFD/위약 등의 네 그룹 가운데 한 그룹에 동일한 비율로 속하였다. 등록 영양사인 공동 연구자 1인이 환자들을 직접 방문하여 식이에 관한 조언을 하였으며, 이 공동 연구자의 경우 식이에 대한 맹검은 불가능하였으나 생균제 또는 위약 투여에 대한 맹검은 유지하였다. 기존 연구에서와 동일하게 LFD에서는 프락탄, 갈락토-올리고당, 유당, 초과 과당, 폴리올 성분들을 제한하였으며, PLFD는 최대한 맹검 유지가 가능하도록 1) LFD에서와 유사한 수의 주식 및 부식 제한, 2) LFD에서와 유사한 정도의 수행 난이도, 3) 식이 조언에 있어 LFD군에서와 유사한 길이 (약 10분)와 강도의 설명, 4) 특정 영양소나 섬유질 그리고 포드맵 섭취에 대한 설명은 하지 않음 등의 조건에 맞추어 준비하였다. 예를 들면, PLFD에서 탄수화물 섭취와 관련하여 사과, 바나나, 배 등의 과일 섭취는 용인하되 오렌지, 산딸기, 딸기 등의 섭취는 제한하고, 곡물류 섭취에서 쌀은 제한하는 등의 방식으로 식이 제한 난이도를 LFD에서와 유사하게 맞추었다. 각 식이에 대한 순응도는 매주 전화로 확인하였으며, 4주의 연구 기간 가운데 적어도 2주 이상에 걸쳐 50% 이상을 취식한 경우 순응한 것으로 분석하였다. 생균제는 현재 유럽과 미국에서 각각 Vivomixx® 및 Visbiome®의 상품명으로 시판중인 제제로 다양한 미생물 무리를 함유하는 제품이며, 위약군에서는 동일한 모양의 위약을 사용하였고, 80% 이상 복용한 경우 순응한 것으로 분석하였다. 분석 도구로는 ‘위장관 증상등급 척도(Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS)’를 사용하여 15개 항목의 위장관 증상 및 전반적 증상의 빈도와 강도를 측정하였으며, 8 ‘브리스톨 대변 형태 척도(Bristol Stool Form Scale)’를 사용하여 대변의 굳기와 배변 빈도를 측정하였다. 음식 일지를 작성하게 함으로써 식이 행태를 평가하였고, 포드맵 섭취 정도는 기존 연구에 사용된 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 9,10 뿐만 아니라 ‘IBS 증상 등급체계(IBS Symptom Scoring System, IBS-SSS)’, 36-item short form survey (SF-36),11 irritable bowel syndrome quality of life instrument (IBS-QOL)12 도구를 이용하여 각 증상들의 정도와 전반적 및 질병-특이 삶의 질 정도를 추가로 분석하였다. 4주간 매주 전화방문을 통해 식이에 대한 순응도를 추적하였으며, 4주 후 방문에서 모든 평가 변수들을 재평가하였다. 신선 대변을 분석하여 특정 시점의 장내 Bifidobacterium종의 분포 정도 및 장내 미생물 무리 분포의 α-diversity를 측정하였으며 연구 전후 장내 미생물 무리 분포의 변화를 나타내는 ß-diversity 분석 또한 시행되었다. 공동 일차 평가 변수로 IBS 증상의 충분한 개선 정도 및 치료 종료 시점의 대변내 Bifidobacterium 농도를 분석하였다. 2013년 1월부터 2014년 11월까지 총 162명의 환자를 선별하여 그 가운데 부적합한 58명을 제외하고 104명의 환자를 등록하였다. 무작위 배정 현황은 LFD/생균제군 27명, LFD/위약군 24명, PLFD/생균제군 26명, PLFD/위약군 27명이었는데, 이 가운데 9명이 중도 탈락하였으며, 연구에 끝까지 참여한 95명 가운데 8명은 생균제/위약 복용 순응도 80% 이하로 ‘계획서순응(per protocol, PP) 임상 시험 대상자군’ 분석에서 제외되었다. 즉, 시작 시점에서 참여한 104명을 ‘배정된 대로(intention-to-treat, ITT) 임상 시험 대상자군’ 분석에 포함하였고, 식이 및 생균제/위약 복용을 계획대로 완료한 87명을 PP 분석에 포함하였다. 각 군 간기초 특성들의 차이는 없었으며 모든 환자들이 최소 2주 이상 50%가 넘는 순응도를 보여 실험 식이에 순응적이었다. 섭취 포드맵 함량은 LFD군에서 PLFD군에 비해 유의하게 낮아 임상 시험 목적에 일치하였으며, 총 섭취 열량, 다량영양소 및 섬유질 섭취량은 양군 간 차이가 없었다. 또한 두 공동 일차 평가 변수들 사이의 상관관계는 관찰되지 않았다. 최종 ITT 분석에서는 충분한 증상 호전을 나타낸 환자의 비율은 LFD군 57%, PLFD군 38%로 통계적 유의성이 없었으나(p=0.051) PP 분석에서는 LFD군의 61%에서 충분한 증상 호전을 보였던 반면, PLFD군에서는 39%에서만 충분한 증상 호전을 나타내어 유의한 차이가 있었으며 교차비는 2.43 (95% confidence interval 1.03-5.75, p=0.043)이었다. 한편 생균제 측면에서는 ITT 분석에서 실험군의 57%, 대조군의 37%에서 각각 충분한 증상 호전을 나타내어 유의한 차이가 있었으나(p=0.050) PP 분석에서는 각각 57%와 40%로 통계적 유의성이 없었다(p=0.107). ITT 분석에서 총 IBS-SSS는 LFD군에서 173±95로 PLFD군의 224±89에 비해 유의하게 낮았으며 특히 통증을 동반한 날의 수, 팽만감, 배변 만족도, 생활에 IBS 증상이 미치는 영향의 정도 등에서 유의한 차이가 있었다. 총 IBS-SSS 점수가 50점 이상 낮아진 환자의 비율 역시 LFD군에서 73%로 PLFD군의 42%에 비해 유의하게 높았다(p=0.010). GSRS 비교에서도 전체 증상 점수 및 복통, 복명, 팽만감, 트림, 방귀, 급박변, 불완전 배변감 등의 변수들에서 LFD 섭취군에서 유의하게 낮은 점수, 즉 증상의 유의미한 호전을 나타내었다. 그러나 생균제 복용은 GSRS 항목들 가운데 방귀 증상을 경미하게 호전시켰을 뿐 다른 GSRS 항목들이나 IBS-SSS 항목들은 생균제 복용에 의한 유의한 차이가 없었다. SF-36 및 IBS-QOL 도구를 이용한 전반적 및 질병-특이 삶의질 정도 분석에서 총 삶의 질 점수는 양군 간 유의한 차이가 없었으나 SF-36 항목들 가운데 신체장애에 의한 역할제한, 활력/피로 항목에서 LFD군에서 삶의 질 점수가 높게 나타났으며, IBS-QOL 항목들 가운데 신체상, 사회적 반응, 관계성 항목에서 LFD군에서 PLFD군에 비해 삶의 질 점수가 유의하게 높았다. 반면 생균제 복용 여부는 삶의 질에 전혀 영향을 주지 못하였다. Qualitative PCR (qPCR) 기법을 이용한 장내 미생물 무리 분석에서 시험을 종료한 후 LFD군에서 Bifidobacterium종의 절대적 분포 정도가 PLFD군에 비해 유의하게 낮았으나(p=0.008) 생균제 투약군에서는 위약군에 비해 Bifidobacterium종의 분포 정도가 유의하게 높게 관찰되었다(p=0.019). 16S rRNA 시퀀싱 기법을 통해 특정 균주들의 상대적 분포 정도를 분석한 결과 LFD 섭취가 장내 미생물 무리 가운데 Bifidobacterium종의 비율을 1.70%에서 0.79%로 낮추는 사실을 확인한 반면, PLFD 섭취 전후에서는 1.57% 대 1.93%로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 생균제 투약은 Bifidobacterium종의 분포도 변화에 영향을 미치지 못하였다. 반면 Streptococcus종의 분포도 변화는 LFD 섭취에 의해서는 영향을 받지 않았으나 생균제투약에 의해 유의하게 증가함이 관찰되었으며, Lactobacillus종의 상대적 분포 정도는 LFD 섭취 및 생균제 투약 어느 것에 의해서도 영향을 받지 않았다. α-diversity 및 ß-diversity 역시 LFD 섭취 및 생균제 투약에 의한 영향은 없었다. 시험 과정에서 섭취 식이나 투약과 관련된 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 결론적으로, 이번에 수행된 무작위 배정, 거짓식이 대조군 연구는 영양사의 식이 조언을 동반한 LFD 섭취를 통해 IBS 환자에서 위장관 증상들을 상당히 개선시킬 수 있음과 이와 함께 다균종 생균제를 같이 투약함으로써 증상 개선에 도움이 되는 Bifidobacterium종의 분포를 증가시킬 수 있음을 제시하였다.