安中散短期投与のミダゾラム代謝に及ぼす影響
漢方薬は日常診療で使用される頻度が増えており，西洋薬との併用も多い．しかし,漢方薬と西洋薬の薬物相互作用に関する情報は少ない．これまでわれわれは，上部消化管疾患に対して汎用されている安中散の薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP）3Aを介する相互作用を検討してきた．その結果，安中散をラットに1週間反復投与することにより，CYP3Aの指標薬物であるミダゾラム（MDZ）の経口投与後の血中濃度が上昇し，これは安中散に含まれる成分の代謝物が小腸CYP3Aを阻害した結果，生じることを示唆した．さらに臨床試験においても，安中散1日3回6日間の反復投与によりMDZの血中薬物濃度下面積（AUC）が有意に増加...
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| Published in | 昭和学士会雑誌 Vol. 73; no. 2; pp. 67 - 75 |
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| Main Authors | , , , , , , , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
昭和大学学士会
2013
|
| Subjects | |
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 2187-719X 2188-529X |
| DOI | 10.14930/jshowaunivsoc.73.67 |
Cover
| Abstract | 漢方薬は日常診療で使用される頻度が増えており，西洋薬との併用も多い．しかし,漢方薬と西洋薬の薬物相互作用に関する情報は少ない．これまでわれわれは，上部消化管疾患に対して汎用されている安中散の薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP）3Aを介する相互作用を検討してきた．その結果，安中散をラットに1週間反復投与することにより，CYP3Aの指標薬物であるミダゾラム（MDZ）の経口投与後の血中濃度が上昇し，これは安中散に含まれる成分の代謝物が小腸CYP3Aを阻害した結果，生じることを示唆した．さらに臨床試験においても，安中散1日3回6日間の反復投与によりMDZの血中薬物濃度下面積（AUC）が有意に増加することを明らかにした．一方，安中散は一般用医薬品としても市販されており，短期使用も多いと考えられる．そこで本研究では，短期服用による安中散のCYP3A4を介する薬物相互作用を明らかにすることを目的として臨床試験を実施した．被験者として日本人健康成人男性12名をgroup Aとgroup B，各6名に分け，open-label，fixed-sequence，2-period studyで検討した．CYP3A4の指標薬物としてMDZを用い，第1期は安中散非内服時のMDZ薬物動態を評価する対照試験とし，第2期は安中散3回内服2時間後（group A）または16時間後（group B）にMDZの薬物動態を評価した．MDZを経口投与後，経時的に採血し血清中濃度をHPLCにより測定し，薬物動態学的パラメータを算出した．また，MDZの鎮静効果はVAS（Visual analoguge scale）を用いて評価した．その結果，group Bでは短期安中散投与後，MDZのAUCは投与前に比べ有意に減少したが，その差は約13%であった．Group Aにおいても短期安中散投与によるMDZの薬物動態に著明な変化は認められなかった．さらに両groupにおいて安中散投与前後でVASスコア値に有意な差は認められなかった．以上の結果，安中散は，短期投与（3回）の2または16時間後にMDZを投与した場合には，その薬物動態および薬効に著明な影響を与えず，臨床的にもCYP3A4を介する薬物相互作用を引き起こす可能性は低いことが示唆された． |
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| AbstractList | 漢方薬は日常診療で使用される頻度が増えており，西洋薬との併用も多い．しかし,漢方薬と西洋薬の薬物相互作用に関する情報は少ない．これまでわれわれは，上部消化管疾患に対して汎用されている安中散の薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP）3Aを介する相互作用を検討してきた．その結果，安中散をラットに1週間反復投与することにより，CYP3Aの指標薬物であるミダゾラム（MDZ）の経口投与後の血中濃度が上昇し，これは安中散に含まれる成分の代謝物が小腸CYP3Aを阻害した結果，生じることを示唆した．さらに臨床試験においても，安中散1日3回6日間の反復投与によりMDZの血中薬物濃度下面積（AUC）が有意に増加することを明らかにした．一方，安中散は一般用医薬品としても市販されており，短期使用も多いと考えられる．そこで本研究では，短期服用による安中散のCYP3A4を介する薬物相互作用を明らかにすることを目的として臨床試験を実施した．被験者として日本人健康成人男性12名をgroup Aとgroup B，各6名に分け，open-label，fixed-sequence，2-period studyで検討した．CYP3A4の指標薬物としてMDZを用い，第1期は安中散非内服時のMDZ薬物動態を評価する対照試験とし，第2期は安中散3回内服2時間後（group A）または16時間後（group B）にMDZの薬物動態を評価した．MDZを経口投与後，経時的に採血し血清中濃度をHPLCにより測定し，薬物動態学的パラメータを算出した．また，MDZの鎮静効果はVAS（Visual analoguge scale）を用いて評価した．その結果，group Bでは短期安中散投与後，MDZのAUCは投与前に比べ有意に減少したが，その差は約13%であった．Group Aにおいても短期安中散投与によるMDZの薬物動態に著明な変化は認められなかった．さらに両groupにおいて安中散投与前後でVASスコア値に有意な差は認められなかった．以上の結果，安中散は，短期投与（3回）の2または16時間後にMDZを投与した場合には，その薬物動態および薬効に著明な影響を与えず，臨床的にもCYP3A4を介する薬物相互作用を引き起こす可能性は低いことが示唆された． |
| Author | 内田, 直樹 岩瀬, 万里子 龍, 家圭 小林, 真一 三邉, 武彦 戸嶋, 洋和 川上, 桃子 小林, 義人 近藤, 泰之 西村, 有希 小口, 勝司 張本, 敏江 |
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| Copyright | 2013 昭和大学学士会 |
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| DOI | 10.14930/jshowaunivsoc.73.67 |
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| References | 5) Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Erythromycin and verapamil considerably increase serum simvastatin and simvastatin acid concentrations. Clin Pharmacol Ther. 1998;64:177-182. 7) Kupferschmidt HH, Ha HR, Ziegler WH, et al. Interaction between grapefruit juice and midazolam in humans. Clin Pharmacol Ther. 1995;58:20-28. 17) Mandema JW, Tukker E, Danhof M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the EEG effects of midazolam in individual rats: influence of rate and route of administration. Br J Pharmacol. 1991;102:663-668. 8) Hollander AA, van Rooij J, Lentjes GW, et al. The effect of grapefruit juice on cyclosporine and prednisone metabolism in transplant patients. Clin Pharmacol Ther. 1995;57:318-324. 21) Durr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, et al. St John's Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDRl and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:598-604. 1) 日本漢方生薬製剤協会．漢方薬処方実態調査 2011（Internet）2011．（accessed 2012 Aug 22）http://www.nikkankyo.org/aboutus/investigation/investigation01.html 15) Bond A, Lader M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 1974;47:211-218. 10) Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, et al. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet. 2000;355:548-549. 11) Saito Y, Nishimura Y, Kurata N, et al. In vivo inhibition of CYP3A-mediated midazolam metabolism by anchusan in rats. J Pharmacol Sci. 2011;115:399-407. 20) Takanaga H, Ohnishi A, Matsuo H, et al. Pharmacokinetic analysis of felodipine-grapefruit juice ineteraction based on an irreversible enzyme inhibition model. Br J Clin Pharmacol. 2000;49:49-58. 4) Guengerich FP, Martin MV, Beaune PH, et al. Characterization of rat and human liver microsomal cytochrome P-450 forms involved in nifedipine oxidation, a prototype for genetic polymorphism in oxidative drug metabolism. J Biol Chem. 1986;261:5051-5060. 2) Watkins PB, Murray SA, Winkelman LG, et al. Erythromycin breath test as an assay of glucurocorticoid-inducible liver cytochromes P450. Studies in rats and patients. J Clin Invest. 1989;83:688-697. 6) Bolton AE, Peng B, Hubert M, et al. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;53:102-106. 12) 戸嶋洋和，内田直樹，張本敏江，ほか．安中散反復経口投与がCYP3Aに及ぼす影響 ミダゾラムを用いた臨床試験．臨薬理．2012;43 Suppl.:S224 9) Bailey DG, Malcom J, Arnold O, et al. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol. 1998;46:101-110. 3) Kronbach T, Fischer V, Meyer UA. Cyclosporine metabolism in human liver: identification of a cytochrome P-450III gene family as the major cyclosporine-metabolizing enzyme explains interactions of cyclosporine with other drugs. Clin Pharmcol Ther. 1988;43:630-635. 18) 幸田隆彦，内田英二，内田直樹，ほか．眼球運動解析を用いたNitrazepamの薬理作用と薬物動態に関する性差の検討．臨薬理．1999;30:443-455 14) 菊池恵子，小西晃生，渡辺芳久．成人におけるミダゾラム経口前投薬についての検討 筋注との比較．麻酔．1994;43:1824-1827 16) 浦江明憲，岡田三津子，入江 伸，ほか．塩酸フェキソフェナジンの精神運動機能に及ぼす影響 健常成人におけるパソコンによるワープロ入力作業を指標にして．臨薬理．2000;31:649-658 19) 本間真人．漢方薬と西洋薬の薬物相互作用 漢方薬成分の体内動態に及ぼす新薬の影響．日東洋医誌．2002;52:444-450 13) 甲藤貴子，香留希実子，牧野佐和，ほか．小児の麻酔前投薬としてのミダゾラムの経口投与と舌下投与の比較検討．麻酔．2008;57:1227-1232 |
| References_xml | – reference: 2) Watkins PB, Murray SA, Winkelman LG, et al. Erythromycin breath test as an assay of glucurocorticoid-inducible liver cytochromes P450. Studies in rats and patients. J Clin Invest. 1989;83:688-697. – reference: 5) Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Erythromycin and verapamil considerably increase serum simvastatin and simvastatin acid concentrations. Clin Pharmacol Ther. 1998;64:177-182. – reference: 11) Saito Y, Nishimura Y, Kurata N, et al. In vivo inhibition of CYP3A-mediated midazolam metabolism by anchusan in rats. J Pharmacol Sci. 2011;115:399-407. – reference: 6) Bolton AE, Peng B, Hubert M, et al. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;53:102-106. – reference: 14) 菊池恵子，小西晃生，渡辺芳久．成人におけるミダゾラム経口前投薬についての検討 筋注との比較．麻酔．1994;43:1824-1827． – reference: 3) Kronbach T, Fischer V, Meyer UA. Cyclosporine metabolism in human liver: identification of a cytochrome P-450III gene family as the major cyclosporine-metabolizing enzyme explains interactions of cyclosporine with other drugs. Clin Pharmcol Ther. 1988;43:630-635. – reference: 17) Mandema JW, Tukker E, Danhof M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the EEG effects of midazolam in individual rats: influence of rate and route of administration. Br J Pharmacol. 1991;102:663-668. – reference: 19) 本間真人．漢方薬と西洋薬の薬物相互作用 漢方薬成分の体内動態に及ぼす新薬の影響．日東洋医誌．2002;52:444-450． – reference: 20) Takanaga H, Ohnishi A, Matsuo H, et al. Pharmacokinetic analysis of felodipine-grapefruit juice ineteraction based on an irreversible enzyme inhibition model. Br J Clin Pharmacol. 2000;49:49-58. – reference: 9) Bailey DG, Malcom J, Arnold O, et al. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol. 1998;46:101-110. – reference: 16) 浦江明憲，岡田三津子，入江 伸，ほか．塩酸フェキソフェナジンの精神運動機能に及ぼす影響 健常成人におけるパソコンによるワープロ入力作業を指標にして．臨薬理．2000;31:649-658． – reference: 13) 甲藤貴子，香留希実子，牧野佐和，ほか．小児の麻酔前投薬としてのミダゾラムの経口投与と舌下投与の比較検討．麻酔．2008;57:1227-1232． – reference: 15) Bond A, Lader M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 1974;47:211-218. – reference: 8) Hollander AA, van Rooij J, Lentjes GW, et al. The effect of grapefruit juice on cyclosporine and prednisone metabolism in transplant patients. Clin Pharmacol Ther. 1995;57:318-324. – reference: 10) Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, et al. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet. 2000;355:548-549. – reference: 12) 戸嶋洋和，内田直樹，張本敏江，ほか．安中散反復経口投与がCYP3Aに及ぼす影響 ミダゾラムを用いた臨床試験．臨薬理．2012;43 Suppl.:S224． – reference: 7) Kupferschmidt HH, Ha HR, Ziegler WH, et al. Interaction between grapefruit juice and midazolam in humans. Clin Pharmacol Ther. 1995;58:20-28. – reference: 21) Durr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, et al. St John's Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDRl and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:598-604. – reference: 18) 幸田隆彦，内田英二，内田直樹，ほか．眼球運動解析を用いたNitrazepamの薬理作用と薬物動態に関する性差の検討．臨薬理．1999;30:443-455． – reference: 1) 日本漢方生薬製剤協会．漢方薬処方実態調査 2011（Internet）2011．（accessed 2012 Aug 22）http://www.nikkankyo.org/aboutus/investigation/investigation01.html – reference: 4) Guengerich FP, Martin MV, Beaune PH, et al. Characterization of rat and human liver microsomal cytochrome P-450 forms involved in nifedipine oxidation, a prototype for genetic polymorphism in oxidative drug metabolism. J Biol Chem. 1986;261:5051-5060. |
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| SourceType | Publisher |
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| SubjectTerms | CYP3A4 ミダゾラム 安中散 漢方薬 薬物相互作用 |
| Title | 安中散短期投与のミダゾラム代謝に及ぼす影響 |
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