セファレキシンの持続性製剤 - 伊藤, 昌男; 高岸, 靖; 小倉, 敏弘; 前川, 秀幸; 北村, 和緒; 藤元, 春海; 土居, 義男; 岩本, 健三 (The Japanese Journal of Antibiotics, 1977)
Cephalexin (以下CEX) の体内からの消失速度は, 他の多くの経口抗生物質と同様, 比較的速いため, 通常6時間ごとの投与が必要とされている。経口抗生物質は, 主として外来患者に使用され, 患者にとつて6時間ごとの服用はかなり煩雑であるため, 実際には1日3回の分服になつたり, 自覚症状が改善・消失してくると, 無意識に服用が不規則となることも生ずる。不規則な服用は, 有効性を低下させ, ばあいによつては再発を誘発したり, 耐性菌の出現の原因にもなりかねない。もし12時間ごとの投与が可能な持続性の製剤ができれば, 患者にとつて服用回数の減少という面で便利となると同時に, 治療の確実性の向上にもつながるであろう。また, 加藤ら1) はin vitro試験においてStaphylococcs aureusの10株, Escherichia coliの6株に対するCEXの殺菌力は, MIC (最小発育阻止濃度) 以上の濃度範囲では濃度を上げてもほとんど変らず, 作用時間が長いほど強くなると報告している。このことが生体内にも適用できるとすると, CEXを持続性製剤とすることによつてその有効性の向上をも期待され得る。 さて, 一般に持続性製剤は, 薬物の体内濃度を速やかに有効濃度に達せさせるための速放部と, 有効濃度を長時間維持するための徐放部から構成される。 一方, CEXの吸収部位は, ラット, イヌでは主に腸管上部であるという報告2,3)がみられることから, ヒトにおいてもCEXの主な吸収部位は比較的限局されていることが推察される。したがつて, CEXの持続性製剤において, 速放部については, 含有されるCEXが速やかに溶出することが必要であることは明確であるが, 徐放部として適当な吸収遅延があり, かつ良好な吸収効率が得られる剤型を設計するには, かなりの困難を伴なうことが容易に推察され, 今回少くとも次の条件を満足する製剤を設計するため, 種々の検討をおこなつた。 (1) 1日のCEX用量は通常の製剤と変らず, 1回量は通常製剤の2倍量であること。 (2) 有効血中濃度への到達時間および血中濃度のピーク値が通常製剤とほとんど変らないこと。 (3) 有効血中濃度を長時間持続すること。 CEX 250mgの通常製剤の食後1回投与において3.13μg/ml以上の血中濃度を示す時間は約2時間である。したがつて, 本剤500mg力価の投与において, この時間が4時間以上持続すること。ただし, 3.13μg/mlとは臨床的に分離された黄色ブドウ球菌の約70%溶血性連鎖球菌と肺炎球菌の約100%の菌株のCEXに対するMICを越える濃度であり4～13), 今回この濃度をCEXの有効濃度とした。 なお, 以下に述べるヒトのCEX血中・尿中濃度の測定は, Streptococcus hemolyticus Dを検定菌とした重層法によるBioassayにより, 血中濃度は, いずれのばあいも血清濃度を測定した。また, ラットin situの吸収実験およびin vitroの溶出実験におけるCEXの測定は, ヨード法によつた。