相分離生物学で理解するプリオンの存在意義 - 西奈美, 卓; 白木, 賢太郎 (日本物理学会誌, 2020)
プリオンは遺伝情報をもたずに感染するタンパク質のことをいう．プリオン病は18世紀には文献として確認されていた疾患である．当時，ヒツジの個体間で感染する神経変性疾患として確認されていた．この疾患は脳組織に海綿状の異常がみられるため，伝達性海綿状脳症（TSE）と総称されていた．20世紀の半ば，放射線生物学者のTikvah Alperらは，核酸を損傷させることができる放射線をもちいてTSEに照射したところ，TSEに耐性があったことから感染因子が核酸ではない可能性を疑っていた．1982年になり，Stanley Prusinerらは，核酸を特異的に壊す5つの処理とタンパク質を不活性化する処理による結果を比較することで，TSEは核酸をもたずに感染するという仮説を発表した．タンパク質の立体構造の変化が感染するという“タンパク質単独仮説”である．この感染因子は，核酸をもつウイルスやプラスミド，ウイロイドなどと区別するためにプリオン（proteinaceous infectious particles）と名付けられた．しかし，プリオンの概念は，“核酸を介して情報を伝達する”という分子生物学のセントラルドグマに反するほか，“タンパク質の天然構造はそのアミノ酸配列にしたがって熱力学的に最も安定な構造をとる”という，アンフィンセンのドグマにも従わず，長いあいだ科学の世界に受け入れられなかった．プリオンの概念が大きく進歩したのは，1994年の酵母プリオンUre2やSup35の発見であった．出芽酵母S. cerevisiaeでは，メンデルの法則にしたがわない奇妙な遺伝現象が知られていた．Reed Wicknerらは，その現象が哺乳類プリオンの概念で説明ができるのではないかと提唱したのである．その後，いくつかの研究グループによって，Sup35の構造変化が酵母の表現型を変化させることが証明されていった．酵母プリオンは感染の評価が速やかにでき，また，ヒトへの感染も起こらないため，扱いやすい研究モデルになった．そして，酵母には他にもプリオンがあること，原核生物であるボツリヌス菌もプリオンをもつことなどがわかっていった．このようにして，プリオンの概念は，原核生物から真核生物まで進化的に保存されていることが明らかとなったのである．その間にも，プリオンに似た機構で神経変性疾患を引き起こすプリオン様タンパク質の発見や，概念としてのプリオンに迫るアミロイドの研究が著しく発展した．しかし，疾患に関わる可能性のあるプリオンの現象が，なぜ多様な生物種にわたり進化的に保存されているのだろうか?最近の相分離生物学の台頭によって，プリオンの存在理由をうまく説明できる仮説が登場している．何億年も前に別の種に分かれた出芽酵母S. cerevisiaeと分裂酵母S. pombeのどちらにも保存されてきたプリオンタンパク質として，Sup35がある．Sup35は翻訳を終結させる働きがある．酵母が飢餓状態に陥ると細胞内が酸性になるが，そのときSup35は不可逆な凝集体の形成を防ぐために液–液相分離して液滴を形成することがわかった．つまり，Sup35のアミロイドを形成してプリオンを引き起こす領域は，同時に，液滴を形成して細胞の飢餓ストレスに応答するために働いていたのである．このように，タンパク質の溶液物性に還元して生命現象を理解するのが相分離生物学の見方である．