老化抑制遺伝子 klotho と血管内皮機能

Na+/H+逆輸送担体を過剰発現するトランスジェニックマウスの開発中に, 偶然, 導入遺伝子がマウスの未知遺伝子をノックアウトしたことにより, ヒトの老化によく似た特徴を示す老化モデルマウスが確立された. 原因遺伝子は, ギリシャ神話の「生命の糸を紡ぐ女神」にちなみ klotho と名づけられた. すでに, 原因遺伝子 klotho とそのcDNAが単離同定され, mRNAレベルでの発現様式も明らかになっている. このklotho マウスのホモ接合体は僅か10～12週齢で老化により全例死亡する. すなわち, 一種の早老状態にある. さらに, アデノウィルスベクターを用いて klotho 遺伝子...

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Published in日本老年医学会雑誌 Vol. 43; no. 3; pp. 342 - 344
Main Authors 斎藤, 勇一郎, 中村, 哲也, 永井, 良三, 倉林, 正彦
Format Journal Article
LanguageJapanese
Published 一般社団法人 日本老年医学会 25.05.2006
Subjects
一酸化窒素
内皮機能
動脈硬化
老化
酸化ストレス
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ISSN0300-9173
DOI10.3143/geriatrics.43.342

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Abstract Na+/H+逆輸送担体を過剰発現するトランスジェニックマウスの開発中に, 偶然, 導入遺伝子がマウスの未知遺伝子をノックアウトしたことにより, ヒトの老化によく似た特徴を示す老化モデルマウスが確立された. 原因遺伝子は, ギリシャ神話の「生命の糸を紡ぐ女神」にちなみ klotho と名づけられた. すでに, 原因遺伝子 klotho とそのcDNAが単離同定され, mRNAレベルでの発現様式も明らかになっている. このklotho マウスのホモ接合体は僅か10～12週齢で老化により全例死亡する. すなわち, 一種の早老状態にある. さらに, アデノウィルスベクターを用いて klotho 遺伝子の導入を行うことにより, 老化徴候が改善されることが明らかとなり, 老化抑制作用を持つ可能性が考えられる. 我々は, klotho 遺伝子欠損マウスにおいて血管内皮機能障害と一酸化窒素 (NO) 産生障害があることを明らかにした. また, 酸化ストレスが亢進していることも報告されている. これらの結果より klotho 遺伝子はNO産生の増加と酸化ストレスを抑制し, 臓器保護に働くと推測される.
AbstractList Na+/H+逆輸送担体を過剰発現するトランスジェニックマウスの開発中に, 偶然, 導入遺伝子がマウスの未知遺伝子をノックアウトしたことにより, ヒトの老化によく似た特徴を示す老化モデルマウスが確立された. 原因遺伝子は, ギリシャ神話の「生命の糸を紡ぐ女神」にちなみ klotho と名づけられた. すでに, 原因遺伝子 klotho とそのcDNAが単離同定され, mRNAレベルでの発現様式も明らかになっている. このklotho マウスのホモ接合体は僅か10～12週齢で老化により全例死亡する. すなわち, 一種の早老状態にある. さらに, アデノウィルスベクターを用いて klotho 遺伝子の導入を行うことにより, 老化徴候が改善されることが明らかとなり, 老化抑制作用を持つ可能性が考えられる. 我々は, klotho 遺伝子欠損マウスにおいて血管内皮機能障害と一酸化窒素 (NO) 産生障害があることを明らかにした. また, 酸化ストレスが亢進していることも報告されている. これらの結果より klotho 遺伝子はNO産生の増加と酸化ストレスを抑制し, 臓器保護に働くと推測される.
Author 倉林, 正彦
中村, 哲也
斎藤, 勇一郎
永井, 良三
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  fullname: 斎藤, 勇一郎
  organization: 群馬大学大学院臓器病態内科
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  fullname: 中村, 哲也
  organization: 群馬大学医学部附属病院臨床試験部
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  fullname: 永井, 良三
  organization: 東京大学大学院循環器内科
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  fullname: 倉林, 正彦
  organization: 群馬大学大学院臓器病態内科
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References 1) Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, et al.: Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45-51.
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4) Shiraki-Iida T, Aizawa H, Matsumura Y, Sekine S, Iida A, Anazawa H, et al.: Structure of the mouse klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein. FEBS Lett 1998; 424: 6-10.
5) Saito Y, Yamagishi T, Nakamura T, Ohyama Y, Aizawa H, Suga T, et al.: Klotho protein protects against endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 1998; 248: 324-329.
6) Nakamura T, Saito Y, Ohyama Y, Masuda H, Sumino H, Kuro-o M, et al.: Production of nitric oxide, but not prostacyclin, is reduced in klotho mice. Jpn J Pharmacol 2002; 89: 149-156.
3) Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T, Nagai R, Kuro-o M, Nabeshima Y: Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein. Biochem Biophys Res Commun 1998; 242: 626-630.
8) Mitani H, Ishizaka N, Aizawa T, Ohno M, Usui S, Suzuki T, et al.: In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage. Hypertension 2002; 39: 838-843.
2) Shiraki-Iida T, Iida A, Nabeshima Y, Anazawa H, Nishikawa S, Noda M, et al.: Improvement of multiple pathophysiological phenotypes of klotho (kl/kl) mice by adenovirus-mediated expression of the klotho gene. J Gene Med 2000; 2: 233-242.
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