Dynamique des réponses immunitaires à un vaccin préventif contre le VIH-1 : modélisation à partir d’un essai clinique vaccinal

• Published in: Revue d'épidémiologie et de santé publique Vol. 63; p. S38
• Main Authors: Lhomme, E., Richert, L., Self, S., Moodie, Z., Kalams, S.A., De Rosa, S.C., Morgan, C., Thiébaut, R.
• Format: Journal Article
• Language: French
• Published: Elsevier Masson SAS 01.05.2015
• Subjects: Essai clinique; Modélisation; Vaccin; VIH; VIH; Vaccin; Essai clinique; Modélisation
• DOI: 10.1016/j.respe.2015.03.005
• ISSN: 0398-7620

Les évaluations cliniques initiales d’un vaccin candidat contre le VIH se fondent sur sa capacité à générer des réponses immunitaires. Actuellement, la dynamique des marqueurs de réponses immunologiques au vaccin reste mal connue. Une meilleure connaissance de cette dynamique pourrait permettre d’optimiser les mesures dans des futurs essais. Nous faisons l’hypothèse que la dynamique de certains marqueurs immunitaires pourrait être prédite à partir de la dynamique d’autres marqueurs. En particulier, une réponse précoce des CD4 auxiliaires (lymphocytesT CD4+ producteurs d’IL-2) pourrait prédire la réponse plus tardive des CD8 cytotoxiques (lymphocytesT CD8+ producteurs d’IFN-γ). L’objectif de cette étude était d’évaluer les dynamiques et corrélations entre les CD4 auxiliaires et les CD8 cytotoxiques dans un essai vaccinal prophylactique de phase 2 contre le VIH. Cette étude était basée sur les données de l’essai clinique vaccinal HVTN protocole 068, qui a évalué deux stratégies de primo et revaccination différentes (vaccin rAd5-rAd5 versus ADN-rAd5) chez 66 volontaires sains. Des mesures d’immunogénicité cellulaire (CD4 auxilliaires et CD8 cytotoxiques) ont été effectuées de façon répétée chez les participants. L’association entre les CD4 auxiliaires et les CD8 cytotoxiques a d’abord été étudiée aux différents temps de mesure en utilisant des corrélations de Spearman. La réponse des CD8 cytotoxiques a ensuite été modélisée en fonction de la réponse des CD4 auxiliaires afin de tenir compte de la corrélation entre ces deux marqueurs dans le bras rAd5-rAd5 en utilisant des modèles à effets mixtes. L’effet du temps a été introduit dans les modèles sous forme de splines. Un premier modèle a inclus comme variable explicative la réponse des CD4 auxiliaires à chaque temps et a été ajusté sur le temps. Dans un second modèle, les CD4 auxiliaires ont été introduits sous forme de deux variables explicatives, la première représentant leur évolution de j0 à j7, la seconde la valeur fixe de j14 afin d’étudier plus précisément l’association de la mesure spécifique des CD4 auxilliaires à j14 sur l’ensemble de la réponse des CD8 cytotoxiques. Le meilleur modèle a été choisi en fonction du critère d’Akaike. Des corrélations moyennes à fortes (r=0,50–0,80) étaient observées dans le bras rAd5-rAd5 entre les réponses des CD4 auxiliaires à j14 et des CD8 cytotoxiques au cours de la vaccination. Aucune corrélation n’était retrouvée dans le bras ADN-rAd5. Des modèles de régression ont confirmé cette relation dans le bras rAd5-rAd5 en mettant en évidence une association significative entre les CD4 auxiliaires à j14 et la réponse des CD8 cytotoxique consécutive : pour une augmentation de 1,0 % du pourcentage des CD4 auxiliaires à la visite à j14, le pourcentage de CD8 cytotoxiques augmentait de 0,29 % (IC 95 % 0,16–0,42 ; p<0,01). La modélisation des réponses immunitaires au vaccin au cours d’un essai clinique demande des modèles complexes. Dans notre application, la modélisation a souligné le rôle précoce de la réponse des CD4 auxiliaires dans la réponse cellulaire au vaccin et notamment dans la stimulation et le maintien de la réponse des CD8 cytotoxiques qui permet de lutter contre le virus. Cette approche montre l’intérêt de la modélisation pour mieux cibler les temps de mesure dans des futurs essais cliniques et prédire la réponse vaccinale.