Das Hsp70-Hsp90 Chaperon-Netzwerk als Zielstruktur zur Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC)

• Published in: Zeitschrift für Gastroenterologie
• Main Authors: Breinig, M, Goeppert, B, Schirmacher, P, Kern, MA
• Format: Conference Proceeding
• Language: German
• Published: 12.01.2010
• Subjects: Hsp90; HCC; Hsp70; therapeutische Zielstrukturen; Chaperone
• ISSN: 0044-2771; 1439-7803
• DOI: 10.1055/s-0029-1246389

Derzeit existieren keine effektiven Therapieoptionen zur Behandlung des HCC. Die Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen ist daher unerlässlich. Untersuchungen belegen eine protumorigene Funktion des Chaperon-Netzwerks in zahlreichen Malignomen. Chaperone sind imstande die Stabilität und Aktivität einer Vielzahl von alteriert exprimierten Proteinen zu puffern und begünstigen somit die Etablierung des malignen Phänotyps. Die Inhibition von Chaperonen, insbesondere Hsp90 und Hsp70, sollte demzufolge multiple protumorigene Mechanismen blockieren. Verschiedene neue Inhibitoren der Chaperone Hsp90 und Hsp70 wurden eingesetzt und deren Effekte auf die Vitalität verschiedener HCC-Zellinien mittels MTT-Assays getestet. Die Induktion von Zell-Zyklus Arrest und Apoptose wurde mittels FACS Analysen evaluiert. Der Effekt auf protumorigene Faktoren und Signalwege wurde mittels Western Immunoblot analysiert. Mittels RNAinterference (RNAi) wurde die Expression zweier Hsp70 Isoformen unterdrückt, um die pharmakologischen Daten zu bestätigen. Die Auswirkung eines neuen Hsp90 Inhibitors auf das HCC-Tumorwachstum wurde abschließend in vivo untersucht. Sowohl die Inhibition von Hsp90 als auch von Hsp70 mittels neuer Substanzgruppen induzierte in vitro anti-tumorigene Effekte, d.h. Reduktion der Zellvitalität, G2/M-Arrest und Apoptose. Hsp90 Inhibition induzierte in allen getesteten Zelllinien eine signifikante Reduktion der Zellvitalität, während die Suszeptibilität gegenüber den getesteten Hsp70 Inhibitoren substanz- und zelltyp-spezifisch war. Hsp70 Depletion mittels RNAi reduzierte die Vitalität in drei getesteten Zelllinien. In vivo induzierte die Hsp90 Inhibition eine Reduktion des Tumorwachstums. Das Chaperon-Netzwerk repräsentiert eine potentielle therapeutische Zielstruktur im HCC. Die Inhibition von Hsp90 erscheint auf der Basis unserer Daten Erfolg versprechender als die Inhibition von Hsp70.