Regioselectivity of 5, 6, 7, 8-Tetrafluoroquinoline and 6-X-Trifluoroquinoline (X = CF3, H) in Reactions with Nucleophiles

• Published in: Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie (1950) Vol. 629; no. 1; pp. 71 - 82
• Main Authors: Panteleeva, Elena V., Shteingarts, Vitalij D., Grobe, Joseph, Krebs, Bernt, Triller, Michael U., Rabeneck, Helmut
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Weinheim WILEY-VCH Verlag 01.01.2003; WILEY‐VCH Verlag
• Subjects: Arsanes; Nucleophilic substitution; Phosphanes; Regioselectivity; Tetra- and Trifluoroquinolines
• ISSN: 0044-2313; 1521-3749
• DOI: 10.1002/zaac.200390020

A systematic study of the direction of nucleophilic attack of the nucleophiles Me3MEMe2 (M = Si, Sn; E = P, As), NaOMe, LiR (R = Me, nBu, Ph) and PhMgBr on 5, 6, 7, 8‐tetrafluoroquinoline (1), 6‐CF3‐5, 7, 8‐trifluoroquinoline (2) and 5, 7, 8‐trifluoroquinoline (3) was performed with the aim to develop synthetic routes to specific functional derivatives and to gain a deeper insight into the mechanisms governing the regioselectivity. With the fairly “soft” nucleophiles Me3MEMe2 in general mixtures of 7‐Me2EC‐(main product) and 6‐Me2EC‐derivatives (side product) are formed (Schemes 1, 2, 4). Sulfuration of the isomer mixtures with E = P yields mixtures of the corresponding thiophosphano derivatives. The observed regioselectivity is explained by a concerted action of two factors: (i) The influence of the heteroatom N on the stabilization of the σ‐complex type transition states and (ii) the collective effect of four fluorine substituents favouring 6‐ and 7‐substitution. — The reaction of 1 with sodium methoxide (Scheme 3) was carried out to test the early conclusion on the exclusive formation of 7‐methoxy‐5, 6, 8‐trifluoroquinoline (14) [2], made on the basis of a GC‐analysis. For that purpose the molar ratio 1 : MeO— was varied from 1 : 1.25 over 1 : 1 to 1 : 0.5. — In the reactions of the quinoline precursors 1—3 with the organometallic reagents LiR (R = Me, nBu, Ph) and PhMgBr (Scheme 5) products of the nucleophile‐addition at position 2 were obtained in high yields, which with hydrochloric acid led to 2‐R‐1, 2‐dihydro‐5, 6, 7, 8‐tetrafluoroquinolines. In contact with air or by reaction with MnO2, oxidation to aromatic 2‐R‐5, 6, 7, 8‐tetrafluoroquinolines occurred. To rationalize the observed differences between the “soft” Me3MEMe2 and the “hard” carbon‐centred nucleophiles, two different hypothetic mechanisms are discussed. Since most of the compounds have been obtained in reaction mixtures, the assignment to structural formulae is mainly based on GCMS and CMS analyses together with 1H‐, 19F‐ and 31P NMR data and comparison with literature information and with spectra registered for individual compounds. In addition, the molecular structures of the representatives 6, 20 and 29, determined by X‐ray analyses, prove the structural formulae deduced from the spectra of products. Regioselektivität von 5, 6, 7, 8‐Tetrafluorchinolin und der 6‐X‐Trifluorchinoline mit X = CF3, H in Reaktionen mit Nucleophilen Die Nucleophile Me3MEMe2 (M = Si, Sn; E = P, As), NaOMe, LiR (R = Me, nBu, Ph) und PhMgBr wurden hinsichtlich der Richtung des nucleophilen Angriffs auf 5, 6, 7, 8‐Tetrafluorchinolin (1), 6‐CF3‐5, 7, 8‐trifluorchinolin (2) und 5, 7, 8‐trifluorchinolin (3) untersucht mit dem Ziel, Synthesewege zu bestimmten funktionalisierten Derivaten zu entwickeln und einen tieferen Einblick in die Mechanismen der Regioselektivität zu gewinnen. Bei Verwendung der relativ „weichen”︁ Nucleophile Me3MEMe2 werden generell Gemische des 7‐Me2EC‐ (Hauptprodukt) und 6‐Me2EC‐Derivats (Nebenprodukt) (Schemes 1, 2, 4) gebildet. Durch Sulfurierung der Isomerenmischungen mit E = P entstehen Gemische der entsprechenden Thiophosphan‐Verbindungen. Die beobachtete Regioselektivität wird mit einer konzertierten Aktion zweier Faktoren erklärt: 1) Dem Einfluss des Heteroatoms N auf die Stabilität der möglichen σ‐Komplex‐Intermediate und 2) der kollektiven Wirkung von vier Fluorsubstituenten, die 6‐ und 7‐Substitution favorisieren. — Die Umsetzung von 1 mit Natriummethoxid (Scheme 3) wurde durchgeführt, um die früher [2] aus einer GC‐Analyse des Reaktionsgemisches gefolgerte ausschließliche Bildung von 7‐Methoxy‐5, 6, 8, ‐trifluorchinolin (14) zu überprüfen. Dazu wurde das Molverhältnis 1 : MeO— von 1 : 1, 25 über 1 : 1 zu 1 : 0.5 variiert. — Bei den Umsetzungen der Chinolin‐Derivate 1 — 3 mit den Organometall‐Reagenzien LiR (R = Me, nBu, Ph) und PhMgBr wurden in hohen Ausbeuten Additionsprodukte der Nucleophile an C‐2 erhalten, die mit Salzsäure 2‐R‐1, 2‐dihydro‐5, 6, 7, 8‐tetrafluorchinoline lieferten. In Kontakt mit Luft oder durch Reaktion mit MnO2 erfolgte Oxidation zu den aromatischen 2‐R‐5, 6, 7, 8‐tetrafluorchinolinen (s. Scheme 5). Zur Deutung der beobachteten Unterschiede zwischen den „weichen”︁ Me3MEMe2‐ und den eher „harten”︁ C‐Nucleophilen werden zwei verschiedene hypothetische Mechanismen diskutiert. Da die meisten Verbindungen dieser Arbeit in Form von Gemischen anfielen, basiert die Zuordnung zu definierten Strukturen hauptsächlich auf GCMS‐ und CMS‐Analysen sowie auf 1H‐, 19F‐ und 31P‐NMR‐Daten im Vergleich mit Literaturangaben und mit Spektren der aus den Gemischen isolierten Vertreter. Zusätzlich beweisen die durch Röntgenstrukturanalyse ermittelten Molekülstrukturen von 6, 20 und 29 die aus den Spektren der Produktgemische abgeleiteten Formeln.