CO-54: La modification du microbiote intestinal diminue la sensibilité au GLP-1 chez les souris diabétiques

• Published in: Diabetes & metabolism Vol. 42; p. A16
• Main Author: Grasset, E
• Format: Journal Article
• Language: French
• Published: Elsevier Masson SAS 01.03.2016
• Subjects: Diabète de type 2; Endocrinology & Metabolism; Glp-1; Internal Medicine; Neuropathie; Glp-1; Neuropathie; Diabète de type 2
• DOI: 10.1016/S1262-3636(16)30072-6
• ISSN: 1262-3636

Introduction Les travaux de notre laboratoire ont démontré que le GLP-1 active, via les neurones entériques et les afférences vagales intestinales, un axe nerveux intestin-cerveau-périphérie pour stimuler la sécrétion d'insuline et de glucagon, inhiber la prise alimentaire et la vidange gastrique. Or, chez certains sujets diabétiques l'action du GLP-1 est altérée ce qui serait en lien avec la dysbiose intestinale observée chez les patients diabétiques de type 2. Matériels et Méthodes Pour valider cette hypothèse, une dysbiose du microbiote intestinal a été induite chez la souris par 3 mois de régime enrichi en sucre et en gras (HFD60 %, obèses/diabétiques) ou uniquement en gras (HFD72 %, diabétiques). La dysbiose intestinale a été caractérisée par séquençage à ultrahaut débit (MiSeq). Une antibiothérapie et un traitement prébiotique ont été réalisés. L'homéostasie du système nerveux entérique (SNE) et la production nerveuse de NO en réponse au GLP-1 ont été mesu-rées ainsi que l'activation de l'axe intestin cerveau. Des souris TLR4 et CD14KO ont été étudiées. Une mesure dose-réponse au GLP-1 a été réali-sée systématiquement pour évaluer la sensibilité au GLP-1. Résultats Les souris HFD60 % et HFD72 % montrent un état diabétique similaire mais une dysbiose du microbiote partiellement différentielle. La sécrétion de GLP-1 en réponse au glucose est similaire pour les deux groupes mais la sécrétion d'insuline est réduite chez les souris HFD72 % suggérant une résistance au GLP-1. L'administration de différentes doses de GLP-1 confirme cet état de résistance. L'immunohistologie du SNE montre une réduction du nombre de neurones. Ces phénotypes sont observés chez des souris axéniques ou traitées aux antibiotiques. La réversion par le prébiotique est évaluée. L'altération de la reconnaissance bactérienne chez les souris CD14/TLR4 KO induit la résistance au GLP-1. Ce mécanisme de résistance est en lien avec la réduction de la production, ex vivo par l'iléon de souris diabétiques, du NO en réponse au GLP-1. Conclusions Ces souris montrent qu'une certaine dysbiose intestinale induit une résistance au GLP-1 associée à une réduction du nombre de neurones entériques et de la production de NO. Ceci pourrait expliquer la résistance de certains diabétiques au GLP-1.